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Implicazione del canale del potassio Kv7 nella risposta iperpolarizzante di membrana indotta da donatori di H2S su cellule muscolari lisce di aorta umana

Secondo studi recenti il solfuro di idrogeno (H2S) é un importante modulatore endogeno che mostra gli effetti benefici dell'ossido nitrico sul sistema cardiovascolare, senza però produrre metaboliti tossici. Biosintetizzato nei tessuti dei mammiferi dall'amminoacido L-Cisteina mediante la cistationina-sintasi (CBS) e la cistationina-liasi (CSE), l'H2S ha proprietà antiossidanti proprie dei solfiti organici ed inorganici, dal momento che reagisce con almeno quattro di#erenti specie reattive dell'ossigeno (ROS), provocando una protezione per le proteine e i lipidi dal danno indotto da tali molecole.
Molti effetti biologici del solfuro di idrogeno sono modulati dai canali ionici, in particolar modo da quelli del potassio come ad esempio i canali KATP , quelli attivati dal Ca2+(KCa) e quelli voltaggio dipendenti (Kv); in particolare la sottofamiglia (Kv7) di questi ultimi si é rivelata essere il principale agente in grado di regolare la contrazione della muscolatura liscia vascolare, svolgendo quindi un ruolo fondamentale nella regolazione omeostatica.
In questo lavoro di tesi é stata impiegata una tecnica di misurazione elettrofisiologica indiretta, finalizzata allo studio degli effetti sul potenziale di membrana delle cellule muscolari lisce vascolari di aorta umana (HASMC), effetti indotti da donatori di H2S (fonte esogena del gas), in assenza e in presenza di bloccanti selettivi, allo scopo di valutare così il potenziale coinvolgimento dei canali Kv7. In particolare lo studio ha incentrato la sua attenzione sugli effetti dei donatori di H2S sul potenziale di membrana delle cellule e la loro sensibilità nei confronti dei bloccanti dei canali del potassio. Da tali risultati è emerso che NaHS, molecola attivatrice dei canali del potassio e utilizzata in questo lavoro da “reference drug” come donatore di H2S, in linea con il suo profilo farmacodinamico, provoca un'evidente iperpolarizzazione di membrana nelle cellule muscolari lisce di aorta umana, indicando che tale mediatore può realmente rappresentare un fattore modulatorio nei confronti della contrattilità ed eccitabilità della muscolatura liscia vascolare. In analogia con quanto emerso per il farmaco di riferimento anche una serie di nuovi composti sintetizzati come “H2S-donors" originali ha mostrato un'attività iperpolarizzante quantitativamente e qualitativamente paragonabile a NaHS.
Per quanto riguarda l'indagine farmacodinamica volta ad identificare il meccanismo elettrofisiologico di NaHS e dei nuovi derivati, il dato sperimentale più rilevante riflette un meccanismo d'azione originale finora mai ben circostanziato in letteratura. In particolare, gli esperimenti condotti hanno dimostrato in modo chiaro e convincente che l'azione iperpolarizzante di NaHS e dei nuovi donatori di H2S è marcatamente e significativamente antagonizzata da bloccanti selettivi dei canali Kv7, quali Linopirdina e XE-991. Questi risultati indicano pertanto che il canale Kv7 vascolare, ultimamente indicato come fattore fondamentale per un fine controllo dell'attività delle cellule muscolari lisce vascolari, sia uno tra i principali target nell'azione del mediatore endogeno H2S.

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Capitolo 1 Introduzione Negli ultimi anni i \gas trasmettitori" sono stati l’obiettivo principale di molti studi, sia dal punto di vista siopatologico che farmacologico; queste indagini hanno sancito l’importanza di tali molecole gassose a livello endo- geno e gettato le basi per farmaci di nuova generazione [Moore et al., 2003, Olson e Donald, 2009]. La terminologia e la caratterizzazione del termine \gas trasmettitori", introdotta per la prima volta da Wang si articola in pi u punti denendo i \gas trasmettitori" come piccole molecole di gas che permeano liberamente le membrane senza l’aiuto di trasportatori o recettori [Wang, 2002]. Tali molecole, che possono avere eetti endocrini, paracrini e autocrini, vengono generate a livello endogeno, in genere per via enzimatica, e la loro produzione e altamente controllata e regolata. Hanno inoltre funzio- ni ben precise a concentrazioni siologiche e i loro eetti cellulari possono o meno essere mediati da secondi messaggeri, ma devono comunque avere tar- 4

Tesi di Laurea Magistrale

Facoltà: Farmacia

Autore: Serena Stanghellini Contatta »

Composta da 116 pagine.

 

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Disponibile in PDF, la consultazione è esclusivamente in formato digitale.