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Nuovi derivati 4,5-Metilendiossibenzenici: Sintesi e Attività Anticonvulsivante

Il sottotipo AMPA (acido alfa-amino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolpropionico) dei recettori del glutammato è associato alla trasmissione sinaptica eccitatoria veloce del sistema nervoso centrale. Nelle patologie neurodegenerative, quali ictus ischemico ed epilessia, l’iperattivazione dei recettori del glutammato e, in particolare dei recettori ionotropi NMDA (N-metil-D-aspartato) e AMPA, è uno dei processi che contribuisce alla morte neuronale [1]. Ad avvalorare questa ipotesi, gli antagonisti di entrambi i sottotipi recettoriali sono risultati attivi in molti modelli sperimentali di epilessia [2].
Sfortunatamente, i prototipi chinossalindionici quali NBQX [3] e YM90K [4], così come altre classi di antagonisti competitivi del recettore AMPA emersi fino ad oggi, sono scarsamente solubili e quindi di difficile formulazione per uso clinico.
Recentemente sono stati identificati modulatori allosterici del recettore AMPA che hanno come struttura di base il nucleo 2,3-benzodiazepinico. I composti appartenenti a questa classe, come il GYKI 52466 e il GYKI 53655 hanno dimostrato attività anticonvulsivante e neuroprotettiva [5].
L’attività antagonista sul recettore AMPA del GYKI 52466 e dei suoi analoghi ha rappresentato un buon punto di partenza per lo sviluppo di una ricerca, di cui da qualche tempo si occupa il gruppo di lavoro presso il quale ho svolto il mio dottorato, che ha come tematica principale la progettazione, la sintesi e lo studio delle relazioni tra struttura chimica e attività farmacologica di nuovi composti a struttura 2,3-benzodiazepinica [6-9].
In questo contesto è stato notato che la presenza della funzione lattamica al posto di quella azometinica presente nel GYKI 52466 e l’introduzione di un gruppo metilcarbamoilico sull’azoto in posizione 3 del nucleo eterociclico, rappresentano modificazioni strutturali favorevoli in quanto portano a composti, e.g. 1e e 1i, più potenti del GYKI 52466 come anticonvulsivanti e caratterizzati da una più bassa tossicità.
E’ stato anche osservato che la riduzione della funzione azometinica in posizione 1,2 dei derivati 1 non influenza significativamente l’attività anticonvulsivante in vivo. Gli 1-(4-aminofenil)-7,8-metilendiossi-1,2,3,5-tetraidro-2,3-benzodiazepin-4-oni 1j e 1g sono infatti dotati di elevata attività antiepilettica ed i loro effetti sono più prolungati nel tempo [10].
Successivamente una serie di 2,3-diidroftalazine sostituite, strutturalmente correlate al GYKI 53655, è stata identificata come una nuova classe di agenti anticonvulsivanti che agiscono come inibitori selettivi e non-competitivi del complesso recettoriale AMPA [11]. In questo contesto, la 4-(4-aminofenil)-1-metil-6,7-metilendiossi-2N-butilcarbamoil-1,2-diidroftalazina (SYM2207) emerge come lead compound di questa classe.
In base a questa osservazione è stata sintetizzata una serie di 4-aril-6,7-metilendiossi-2H-ftalazin-1-oni (e.g. 2e e 2h), ciclomologhi inferiori delle 2,3-benzodiazepine, sulla cui struttura sono state realizzate le modificazioni che erano risultate più produttive nella serie delle 2,3-benzodiazepine, allo scopo di valutare l’impatto delle dimensioni del ciclo sull’attività anticonvulsivante [12, 13, 14].
L’attività di questi derivati risulta essere dipendente dal gruppo alchilcarbamoilico legato all’azoto sull’N2 ed in particolare il derivato butilcarbamoilico 2h presenta un valore di ED50 ben 11 volte migliore rispetto a quello del GYKI 52466.
Recentemente, è stata studiata una nuova classe di antagonisti non competitivi del recettore AMPA che si legano allo stesso sito di binding del GYKI 52466 [15]. Questa serie di composti possiede una struttura chinazolin-4-onica; il prototipo (S)-3-(2-clorofenil)-2-[2-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-vinil]-6-fluoro-3H-chinazolin-4-one (CP-465,022) manifesta una buona attività anticonvulsivante e studi di binding hanno dimostrato che questa classe di composti agisce sullo stesso sito allosterico del derivato 2,3-benzodiazepinico, GYKI 52466 [16].

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1 1. SCOPO DELLA RICERCA Il sottotipo AMPA (acido -amino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolpropionico) dei recettori del glutammato è associato alla trasmissione sinaptica eccitatoria veloce del sistema nervoso centrale. Nelle patologie neurodegenerative, quali ictus ischemico ed epilessia, l’iperattivazione dei recettori del glutammato e, in particolare dei recettori ionotropi NMDA (N-metil-D-aspartato) e AMPA, è uno dei processi che contribuisce alla morte neuronale [1]. Ad avvalorare questa ipotesi, gli antagonisti di entrambi i sottotipi recettoriali sono risultati attivi in molti modelli sperimentali di epilessia [2]. Sfortunatamente, i prototipi chinossalindionici quali NBQX [3] e YM90K [4], così come altre classi di antagonisti competitivi del recettore AMPA emersi fino ad oggi, sono scarsamente solubili e quindi di difficile formulazione per uso clinico. N N H H O O SO 2 NH 2 O 2 N NBQX N N H H O O N N O 2 N YM90K

Tesi di Dottorato

Dipartimento: Dipartimento farmaco-chimico/ Facoltà di Farmacia

Autore: Giuseppe Zuccala' Contatta »

Composta da 85 pagine.

 

Questa tesi ha raggiunto 447 click dal 05/04/2012.

Disponibile in PDF, la consultazione è esclusivamente in formato digitale.