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Il 3-Mercaptopiruvato un possibile donatore endogeno di acido solfidrico

Questo lavoro sul 3-Mercaptopiruvato nasce dall'esigenza di identificare una sostanza in grado di rilasciare, una volta somministrata negli organismi, l'acido solfidrico esulando dagli effetti avversi, invece, correlabili a molecole esogene come il GYY4137, sali inorganici, e derivati organosolforici (OSCs), note in generale come "donatori di acido solfidrico". L'interesse nello studio di questi donatori è nato in quanto una carenza di acido solfidrico è ben noto essere correlabile a diverse patologie, come quelle che interessano il SNC, il sistema cardiovascolare, intestinale, polmonare ed il diabete. Questo studio si focalizza in particolare sul 3-Mercaptopiruvato, in quanto si tratta di una sostanza endogena in grado di rilasciare H2S sia attraverso una via enzimatica, ben caratterizzata, che non enzimatica, messa in luce in questo studio. Infatti è ben noto la produzione di acido solfidrico ad opera della 3-Mercaptosulfotransferasi (3MST) insieme al CAT (cisteina amminotransferasi), ma recentemente è stato osservato anche un meccanismo non enzimatico.

La tesi, dunque, si articola di tre parti diverse: una prima di carattere introduttivo riguardante la funzione dell'acido solfidrico come mediatore endogeno, una seconda parte legata ai donatori per ora studiati esclusivamente in vitro, ed una terza parte legata proprio al 3-Mercaptopiruvato. Infatti questo lavoro ha posto le basi per un possibile impiego del 3-Mercaptopiruvato in terapia, che va comunque dimostrato attraverso ulteriori studi.

Il primo luogo è stato osservato che il rilascio di H2S in soluzione avviene indipendentemente dalla presenza del 3MST attraverso un saggio al metilen blu (in vitro), cosa che è stata poi confermata in ex-vivo su anellini di aorta prelevati da topi C57b1/6. Questi anellini sono stati trattati in primo luogo con il 3-Mercaptopiruvato sia in presenza che in assenza di endotelio ed in entrambi i casi è stato registrato l'effetto vasodilatante. Per escludere un coinvolgimento di altre pathway enzimatiche nell'effetto, questi anellini sono stati incubati sia con la Glibenclamide,un inibitore dei canali k-ATPdipedenti, noti essere come uno dei principali target a livello vascolare dell'acido sulfidrico; e ODQ, un inibitore solubile della guanilato ciclasi, per poi essere trattati con MPT, dimostrando così il coinvolgimento del solo acido solfidrico nell'effetto a livello vasale e non ad altre vie, come quella del Monossido d'azoto (NO). In conclusione questo studio pone le basi per un possibile impiego in terapia del MPT come donatore di acido solfidrico vantaggioso, in particolare, per due aspetti: in primo luogo per trascendere dagli effetti avversi correlabili alla somministrazione di molecole esogene essendo, invece, MPT prodotto endogenamente; ed in secondo luogo per la possibilità di impiegarlo anche in quelle patologie dove si assiste ad un'alterazione nell'espressione di enzimi coinvolti nella produzione di acido solfidrico. Tutto ciò per ora dimostrato soltanto in modelli murini, quindi va poi avvalorato con ulteriori studi in modelli umani.

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1 1 INTRODUZIONE 1.1 Acido solfidrico 1.1.1 Proprietà chimiche di H 2 S L’acido solfidrico (H 2 S) è un gas incolore, infiammabile, solubile in acqua (Kimura, 2011; Wagner et al., 2009) con odore associabile a quello di uova marce (Pryor W.A et al., 2006). E’ un acido debole diprotico 5 volte più solubile in solventi idrofobi che idrofili, per cui in grado di diffondere liberamente attraverso le cellule senza l’ausilio di alcun trasportatore (Wang et al., 2012). Il pKa1 è di circa 6.9 (a 37°C), il pKa2>12, quindi in tutte le soluzioni con pH=7.4, come in acqua, esiste nell’equilibrio: H 2 S ⇌ H + + HS - ⇌ 2H + +S 2- Nei fluidi extracellulari e nel plasma è presente nell’80% come idrosolfuro HS - mentre soltanto il 20% resta nella forma indissociata (Dorman et al., 2002, Dombkowski et al., 2004); questa parziale ionizzazione è responsabile della minore permeazione rispetto al monossido di carbonio (CO) e al monossido d’azoto (NO). H 2 S, NO e CO sono i principali gas trasmettitori del nostro organismo. La concentrazione ematica di H 2 S oscilla tra i 10nM e i 300µM, mentre l’emivita nel plasma è inferiore ai 30 minuti (Li L et al., 2009). Ciò nonostante è tutt’ora alquanto complesso fornire risultati attendibili riguardo le concentrazioni a causa della notevole instabilità dei solfuri e del metodo impiegato. Infatti è emerso che tale concentrazione può arrivare anche al di sotto dei 100nmol, mentre aumenta nei tessuti dove vi è una maggiore espressione enzimatica

Tesi di Laurea Magistrale

Facoltà: Farmacia

Autore: Maria Cristina Giovinetti Contatta »

Composta da 67 pagine.

 

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Disponibile in PDF, la consultazione è esclusivamente in formato digitale.