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Studio di nuovi inibitori dell'attività tirosina chinasica associata all'Egfr

Il fattore di crescita per l'epidermide (EGF) è un fattore di competenza che promuove il passaggio della cellula dalla fase G0 a quella G1; l'interazione dell'EGF con il suo recettore si traduce nella divisione cellulare. Gli eventi immediati che si riscontrano sono la dimerizzazione del recettore e la fosforilazione in tirosina del recettore stesso e di altre proteine substrato. I residui tirosinici fosforilati giocano un ruolo fondamentale nella trasduzione del segnale all'interno della cellula.
L'aumentata attività della tirosina chinasi associata al recettore per l'EGF (EGFR) è stata messa in relazione con varie malattie proliferative, in particolare con vari tipi di tumori e con la psoriasi. Un possibile approccio per la cura di queste malattie è quello di interrompere il segnale proliferativo provocato dall'interazione fattore di crescita-recettore. L'inibizione dell'attività tirosina chinasica impedisce l'attivazione della cascata del segnale proliferativo e non interferisce con segnali provenienti da altre cascate enzimatiche.
Lo scopo del nostro lavoro è stato la progettazione, la sintesi e la caratterizzazione biologica di molecole capaci di inibire l'attività tirosina chinasica associata all'EGFR.
La fase di progettazione è stata curata principalmente da Antonello Romani, che si è occupato sia della costruzione al computer del modello tridimensionale del dominio tirosina chinasico del recettore sia del disegno di nuovi inibitori. La sintesi delle molecole è stata condotta da Pierluigi Zambelli presso il Dipartimento di Chimica Organica e Industriale.
La mia attenzione si è rivolta principalmente sulla valutazione dell'attività dei composti sul substrato biologico. In un primo momento abbiamo valutato la loro attività su cellule in coltura. Gli inibitori noti sono risultati attivi (abbiamo ottenuto dati coerenti con quelli trovati in letteratura) mentre le nostre molecole sono risultate inefficaci. Un possibile motivo di questa inattività potrebbe essere il mancato attraversamento della membrana cellulare da parte delle nostre molecole. Abbiamo perciò deciso di testare le molecole su estratti cellulari in cui il recettore è presente su piccoli frammenti lineari di membrana. Purtroppo anche in questo caso i risultati non sono stati quelli sperati. Alcuni composti sono risultati attivi a concentrazioni troppo elevate; queste molecole potranno essere prese a modello per la costruzione di inibitori attivi. Il metodo di indagine è risultato semplice ed efficace e quindi potrà essere utile per la valutazione di altri composti.
Contemporaneamente abbiamo cercato di isolare il recettore mediante cromatografia per affinità. Se il recettore così isolato risulterà attivo, i test di fosforilazione saranno condotti su di un sistema più semplice e i risultati saranno più accurati.

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1 Sommario Il fattore di crescita per l’epidermide (EGF) è un fattore di competenza che promuove il passaggio della cellula dalla fase G0 a qu lla G1; l’interazione dell’EGF con il suo recettore si traduce nella divisione cellulare. Gli eventi immediati che si riscontrano sono la dimerizzazione del recettore e la fosforilazione in tirosina del recettore stesso e di altre proteine substrato. I residui tirosinici fosforilati giocano un ruolo fondamentale nella trasduzione del segnale all’interno della cellula. L’aumentata attività della tirosina chinasi associata al recettore per l’EGF (EGFR) è stata messa in relazione con varie malattie proliferative, in particolare con vari tipi di tumori e con la psoriasi. Un possibile approccio per la cura di queste malattie è quello di interrompere il segnale proliferativo provocato dall’interazione fattore di crescita-recettore. L’inibizione dell’attività tirosina chinasica impedisce l’attivazione della cascata del segnale proliferativo e non interferisce con segnali proveienti da altre cascate enzimatiche. Lo scopo del nostro lavoro è stato la progettazione, la sintesi e la caratterizzazione biologica di molecole capaci di inibire l’attività tirosina chinasica associata all’EGFR. La fase di progettazione è stata curata princip lmente da Antonello Romani, che si è occupato sia della costruzione al computer del modello tridimensionale del dominio tirosina chinasico del recettore sia del disegno di nuovi inibitori. La sintesi delle molecole è stata condotta da Pierluigi Zambelli presso il Dipartimento di Chimica Organica e Industriale.

Tesi di Laurea

Facoltà: Farmacia

Autore: Chiara Onofri Contatta »

Composta da 84 pagine.

 

Questa tesi ha raggiunto 5680 click dal 20/03/2004.

 

Consultata integralmente 5 volte.

Disponibile in PDF, la consultazione è esclusivamente in formato digitale.