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Sintesi di mimici del Sialil Lewis X

Nel presente lavoro di tesi oltre alla messa a punto di alcune reazioni di interesse sintetico specifico, è stata saggiata una nuova strategia sintetica per la preparazione di mimici del Sialil Lewis x, tetrasaccaride coinvolto nel riconoscimento tra globuli bianchi e particolari proteine di transmembrana dette selectine che avviene durante i primi stadi del processo di infiammazione. Tale strategia è generale e può consentire la preparazione di differenti mimici del Sialil Lewis x, possibili farmaci antiinfiammatori, a partire da substrati semplici come alfa-amminoacidi ed L-galattosio (o D-mannosio) con un numero relativamente basso di reazioni caratterizzate da rese quasi sempre elevate. Infatti, l’uso di diversi omo-beta-amminoacidi alfa-funzionalizzati e di differenti funzionalizzazioni in C-6 dell’unità monosaccaridica permette di preparare una vasta gamma di mimici con funzionalizzazioni e stereochimica differenti. Tali risultati appaiono di sicuro interesse in quanto lo studio del comportamento chimico e biologico delle molecole sintetizzate potrà fornire utili informazioni per successivi studi di dinamica molecolare e di cinetica di complessazione con le E-selectine. Sulla base di questi studi sarà possibile prevedere le caratteristiche chimico-strutturali essenziali, allo scopo di preparare molecole che possano essere impiegate come farmaci antinfiammatori ed antitumorali.

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2.0 DISCUSSIONE In considerazione degli interessanti risultati riportati in letteratura ed in particolare di quanto già anticipato nell’introduzione, è stato elaborato nei laboratori del Prof. Palumbo un programma di ricerca per la progettazione e quindi la preparazione di nuove molecole glicomimetiche ad attività antinfiammatoria in grado di associare ad una struttura più semplice migliori capacità di adesione alle E-selectine ed una maggiore stabilità nel mezzo biologico. Uno dei progetti individuati consiste nella messa a punto di una strategia di sintesi generale per la preparazione di vari target, tutti costituiti da un’unità di L-fucosio (oppure isosteri: L- galattosio, D-mannosio) legata ad un residuo carbossilico mediante un linker costituito da una molecola Ε-amminoacidica opportunamente funzionalizzata. La sostituzione di alcune delle unità monosaccaridiche (D-galattosio, N-acetil-D- glucosammina), originarie del Sialil Lewis x, con una catena di tipo amminoacidica avrebbe lo scopo di fornire molecole più semplici da sintetizzare e più stabili alla degradazione enzimatica propria del mezzo biologico, in virtù dei legami di tipo ammidico al posto di quelli glicosidici. Le molecole da noi prese in esame sono costituite in particolare da un’unità di L-galattosio (1), in grado di mimare l’unità del L-fucosio, legata attraverso un linker, costituito da un omo- Ε-amminoacido 2 opportunamente funzionalizzato alla posizione C- ∆, ad un residuo di un acido bicarbossilico 3. O NH 2 OH OH OH OH O OH OH COOHHOOC R 1 R 2 1 2 3 ( ) n=1 o 2 n Fig. 8 Il Ε-amminoacido da noi preso in considerazione è stata la omo- Ε-serina ∆-funzionalizzata che presenta due gruppi ossidrilici. La omo- Ε-serina inserita come linker in sostituzione dell’ ∆-amminoacido del mimico preparato da Wong 17 , dovrebbe conferire maggiore libertà conformazionale all’intera molecola e quindi una migliore affinità con il sito recettoriale. I gruppi funzionali essenziali per il legame con le selectine e quindi per l’attività biologica della molecola, nel mimico da noi ipotizzato sono il gruppo

Tesi di Laurea

Facoltà: Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali

Autore: Giovanni Roviello Contatta »

Composta da 64 pagine.

 

Questa tesi ha raggiunto 1121 click dal 20/03/2004.

Disponibile in PDF, la consultazione è esclusivamente in formato digitale.