Patologie infiammatorie di tipo 2 e dieta antinfiammatoria: un possibile strumento aggiuntivo a supporto dei pazienti?

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INTRODUZIONE 
Le malattie allergiche stanno diventando sempre più un’epidemia globale. Diversi studi 
epidemiologici hanno difatti messo in luce un aumento della prevalenza di allergie 
alimentari, rinocongiuntivite, dermatite atopica e asma
9
.  
Il sistema immunitario è un sistema complesso di molecole e cellule interconnesse il cui 
scopo è proteggere l’organismo nei confronti di una vasta gamma di patogeni, mantenendo 
allo stesso tempo un equilibrio nei confronti dei tessuti dello stesso denominato Self.  
Capitolo 1: Definizione e Patofisiologia dell'Infiammazione di Tipo 2 
DEFINIZIONE E CLASSIFICAZIONE DELL'INFIAMMAZIONE DI TIPO 2 
Il sistema immunitario si è evoluto nel corso dei secoli sviluppando 3 tipologie di risposta a 
seconda del patogeno che può incontrare (Fig.1)
1,2,3
:  
• Infiammazione di tipo 1: questo tipo di risposta scaturisce qualora il sistema 
immunitario incontri un virus o un batterio. In questo caso, le cellule Th1 e altre del 
complesso immunitario di tipo 1 come ILC1 e NK producono una grande quantità di 
citochine chiave: IFNꙋ, TNF, e interleuchine come IL6, IL2, IL18, e IL12. Tutte queste 
molecole pro-infiammatorie reclutano i macrofagi che a loro volta andranno a 
eliminare patogeni come batteri intracellulari, protozoi, e virus. Una alterazione di 
questa risposta infiammatoria può portare a patologie sistemiche autoimmuni. 
• Infiammazione di tipo 2: quando il sistema immunitario incontra tossine, parassiti, 
o allergeni, viene orchestrata una risposta di tipo 2. In questo scenario, vengono 
prodotte delle citochine diverse da quelle del tipo 1 e in particolare: IL4, IL13, IL5, e 
IL31 da parte di Th2, ILC2, mastociti, eosinofili e basofili. Alterazioni 
dell’infiammazione di tipo 2 portano a dermatite atopica, asma, orticaria spontanea 
cronica, esofagite eosinofila, rinosinusite cronica con poliposi nasale, e altre.  
• Infiammazione di tipo 3: questa ultima tipologia di risposta entra in gioco quando il 
sistema immunitario incontra batteri extracellulari e funghi. Le citochine chiave in 
questa risposta sono IL17, IL6, IL22 e IL23 prodotte da neutrofili, Th17 e ILC3. 
Modificazioni di questa risposta, degenerano in patologie sistemiche come psoriasi, 
sclerosi multipla, artrite reumatoide e uveite.
5 
Ciascuna delle 3 tipologie di immunità costituisce un requisito fondamentale al benessere 
dell’organismo. Tuttavia, la tendenza delle diverse malattie allergiche a presentarsi come 
comorbidità o in maniera progressiva (cd. “atopic march”) suggerisce che queste malattie 
potrebbero condividere sottostanti fattori scatenanti comuni
1,2,3
. 
 
Le tre tipologie di infiammazione.  
In questa figura viene mostrato, in maniera schematica, in che cosa si differenziano le tre risposte infiammatorie 
e vengono riassunti i principali target naturali e patologie a seguito di risposta aberrante.  
Fig.1 – ridisegnata da L. Beck “Type 2 Inflammation Alters the Structure and Function of the Skin in AD “, 
Singapore, 06 luglio 2023, www.adventprogram.com. 
 
In questa tesi ci concentreremo sulla disregolazione di queste risposte immunitarie di tipo 2. 
La risposta di tipo 2 è specializzata nell'eliminare i patogeni, tossine o parassiti di grandi 
dimensioni e nel promuovere l'immunità di barriera sulle superfici mucosali, che sono le 
superfici interne del corpo che sono a contatto con l'ambiente esterno, come la pelle, le vie 
respiratorie e l'intestino. Per molto tempo si è pensato che le risposte immunitarie di tipo 2 
fossero prevalentemente di tipo adattative e che coinvolgessero solo le cellule T e le cellule 
B, in particolare le cellule Th2 e le cellule Tc2, producendo citochine di tipo 2, come IL4, 
IL13, IL5, e IL31, e che l’IgE fosse il principale anticorpo a livello delle cellule B. In realtà, l’IL4 
gioca un ruolo chiave nella generazione di queste risposte immunitarie adattate
1,2,3
. 
Tuttavia, recenti evidenze
4-8
 hanno dimostrato che durante l’immunità di tipo 2 si verificano 
anche risposte immunitarie innate. E per esempio, le cellule linfoidi innate di tipo 2 
svolgono un ruolo molto importante, perché contribuiscono anche alla produzione di
6 
citochine di tipo 2 che attivano le cellule effettrici, come, ad esempio i mastociti residenti, e 
contribuiscono anche al reclutamento e all'attivazione di basofili ed eosinofili che 
producono una grande quantità di diversi mediatori vasoattivi, citochine, sulle proteasi 
(Fig.2). Queste evidenze hanno permesso un cambio di paradigma nella visione della 
risposta infiammatoria di tipo 2, in quanto rappresenta il meccanismo base su cui si 
instaura la cronicizzazione della risposta stessa. Lo scopo principale di una risposta 
immunitaria di tipo 2 è espellere questi agenti patogeni e tossine di grandi dimensioni ed 
evitare la distribuzione sistemica in tutto il corpo. Ma in determinate condizioni, e in molti 
casi non se ne conosce veramente l'eziologia, si verificano risposte immunitarie aberranti di 
tipo 2, che portano così all'infiammazione cronica di tipo 2, che è alla base appunto di 
molte malattie come la dermatite atopica, prurigo nodularis, orticaria spontanea cronica, 
asma, BPCO, rinosinusite cronica con poliposi nasale, e l’esofagite eosinofila (Fig.3)
1-7
.  
 
Immunità di tipo 2 
Principali mediatori citochinici attivati nella risposta infiammatoria di tipo 2. 
Fig.2 – ridisegnata da O. Palomares “Overview of Type 2 Inflammation in Different Organs “, Madrid, 30 
novembre 2023, www.adventprogram.com. 
 
Malattie Infiammatorie di tipo 2 
Schema delle principali malattie infiammatorie con componente di tipo 2 raggruppate per area terapeutica 
Fig.3 – ridisegnata da O. Palomares “Overview of Type 2 Inflammation in Different Organs “, Madrid, 30 
novembre 2023, www.adventprogram.com.
7 
MECCANISMI PATOFISIOLOGICI CHIAVE 
L'infiammazione di tipo 2 è una risposta immunitaria caratterizzata dalla produzione di 
citochine da parte delle cellule Th2, come l'interleuchina-4 (IL4), l'interleuchina-5 (IL5) e 
l'interleuchina-13 (IL13). Molteplici malattie infiammatorie croniche presentano una 
sottostante connessione di pathways comuni all’infiammazione di tipo 2. Queste malattie 
presentano un notevole burden clinico e un peggioramento della qualità di vita
2,29
. 
Iniziamo quindi a dare uno sguardo più da vicino ai meccanismi alla base di queste risposte 
aberranti. Tutto inizia dai tessuti e dalle cellule dendritiche residenti, le quali assorbono 
antigeni e allergeni e si spostano verso i linfonodi più vicini presentando a livello 
superficiale gli antigeni processati alle cellule T CD4 naïve. Queste cellule T, una volta 
attivate, si polarizzano in Th2 in un processo fortemente dipendente dalla IL4 e iniziano a 
produrre una pletora di citochine di tipo 2 tra cui appunto IL4, IL13, IL5, e IL31, le quali a 
loro volta svolgono un ruolo molto importante a livello dei tessuti bersaglio
8-28
:  
• Aumentano l’attivazione delle cellule immunitarie ed effettrici 
• Aumentano il traffico di eosinofili e altre cellule infiammatorie verso i tessuti 
Se l’attivazione perpetua, contribuiscono alla cronicizzazione della risposta infiammatoria di 
tipo 2, 
• Promuovendo la disfunzione neuro-immune 
• Alterando la funzione di barriera delle cellule epiteliali 
Possiamo quindi dire che l’IL4 sia una citochina chiave a livello delle cellule T, sia nella 
generazione che nell’espansione della risposta, in quanto le medesime esprimono il 
recettore solo per l’IL4 e non per l’IL13 o le altre. In particolare, studi recenti hanno messo 
in evidenza che anche le cellule linfoidi di tipo 2, attivate dalle citochine allarmine (IL25, 
IL33, TSLP), potrebbero contribuire a tutti questi effetti, in particolare IL4 e IL13 possono 
indurre la produzione di TSLP a livello delle cellule epiteliali, contribuendo così a un ciclo di 
feedback positivo che contribuisce la cronicizzazione della risposta infiammatoria
25-27
.
8 
Possiamo elencare alcune delle principali patologie con meccanismi infiammatori di tipo 2 
comuni:  
• Dermatite Atopica (AD): definita come malattia sistemica cronica infiammatoria di 
tipo 2
2,29
. Difatti è il risultato una patogenesi multifattoriale guidata dall'interazione 
tra l'attivazione immunitaria cronica di tipo 2, il malfunzionamento della barriera 
epidermica, la disbiosi del microbioma cutaneo e la disregolazione dell'asse 
neuroimmunitario
2,9
. 
• Asma: una disregolazione dell’infiammazione di tipo 2 viene riscontrata in circa l’88% 
degli adulti e l’85% dei bambini con asma severo. Le citochine di tipo 2 guidano il 
rimodellamento delle vie aeree, che include l'ostruzione della mucosa, l'iperplasia e 
la fibrosi del muscolo liscio, il tutto perpetuando un ciclo progressivo di declino 
della funzionalità polmonare ed esacerbazioni gravi
2,9,15,19,29,30,31,32,33
. 
• Rinite Cronica con Poliposi Nasale (CRSwNP): fino all'87% dei pazienti con rinite 
cronica con polipi nasali presenta un'infiammazione di tipo 2 sottostante. Nei 
pazienti con rinite cronica con polipi nasali, l'infiammazione di tipo 2 è associata a 
un aumento della produzione di muco, all'ostruzione delle cavità nasali e alla 
perdita dell'olfatto. Inoltre, questa forma di infiammazione può danneggiare la 
barriera mucosale, rendendo i tessuti nasali più suscettibili alle infezioni
2,29,30,31
. 
• Esofagite Eosinofila (EoE): l'esofagite eosinofila è una malattia infiammatoria 
cronica e progressiva di tipo 2 caratterizzata dal malfunzionamento della barriera 
epiteliale esofagea. L'infiammazione di tipo 2 promuove il rimodellamento tissutale, 
la fibrosi e la contrattilità del muscolo liscio che porta a disfagia e ostruzione del 
bolo alimentare negli adolescenti e negli adulti, oltre che a vomito, rifiuto del cibo e 
scarso sviluppo nei bambini
2,29,30,31
. 
Emergenti evidenze scientifiche suggeriscono che l'infiammazione di tipo 2 svolge un 
ruolo importante anche in altre malattie
2,9,29,30,31
:  
• Prurigo Nodularis (PN): una malattia cutanea cronica caratterizzata da una 
neurodisregolazione immunitaria e da una fibrosi dermica guidata 
dall'infiammazione di tipo 2. Le citochine infiammatorie di tipo 2 sensibilizzano 
direttamente i nervi nei siti di infiammazione, causando prurito
15
. 
• Orticaria Spontanea Cronica (CSU): sebbene sia una malattia guidata dai 
mastociti, le evidenze suggeriscono un effetto indiretto delle citochine di tipo 2
9 
sull'attivazione delle cellule B e sul switching della classe delle 
immunoglobuline, un potenziale effetto sull'attivazione dei mastociti e un ruolo 
nella sensibilizzazione dei neuroni sensoriali
2,29,39
. 
• Broncopneumopatia Cronico Ostruttiva (BPCO): Il 30-40% dei pazienti con 
broncopneumopatia cronica ostruttiva presenta un'infiammazione di tipo 2 
sottostante, come dimostrato da un aumento degli eosinofili nel sangue. Le 
citochine di tipo 2 possono guidare i principali processi patologici, tra cui la 
rottura della barriera, l'iperplasia delle cellule caliciforme, la fibrosi e 
l'enfisema
2,9,15,19,29,30,31,32,33
.  
Una regolazione immunitaria di tipo 2 funzionale si basa sulla comunicazione tra le cellule 
immunitarie, le cellule epiteliali, le cellule del muscolo liscio e i nervi, e i neuroni locali. 
Tuttavia, un'infiammazione di tipo 2 aberrante e cronica può portare a una 
neurodisregolazione immunitaria, esacerbando sintomi come dispnea, prurito e perdita 
dell'olfatto
30-33
. 
Collegare la patogenesi di tipo 2 alle manifestazioni cliniche fornisce una via per migliorare 
la qualità di vita dei pazienti. 
INFIAMMAZIONE DI TIPO 2 E LE SUE PRINCIPALI PATOLOGIE ASSOCIATE – Cute 
La dermatite atopica è probabilmente la malattia della pelle con la componente di tipo 2 più 
forte, ma l’infiammazione di tipo 2 è anche il fattore chiave del prurigo nodularis e ha un 
contributo all’orticaria cronica, inoltre, probabilmente, contribuisce ad alcune altre malattie 
della pelle che sono attualmente oggetto di studio
1,2
.  
Queste tre patologie, dermatite atopica, prurigo e orticaria, non solo condividono 
l’infiammazione di tipo 2 come fattore fisiopatologico alla base, ma condividono anche il 
sintomo clinico del prurito. Il sistema immunitario e il sistema neuronale non funzionano 
separatamente e indipendentemente; piuttosto, sono strettamente correlati tra loro e 
possiamo dire che un’immunità di tipo 2 sovraregolata attraverso una pletora di mediatori, 
non solo guida l’infiammazione, ma promuove anche il prurito stesso
34
. 
I mediatori, difatti, possono provocare direttamente e indirettamente il prurito perché i 
neuroni, una volta attivati, non solo trasmettono segnali di prurito, ma rilasciano anche 
mediatori pro-infiammatori che a loro volta amplificano nuovamente l’infiammazione di
10 
tipo 2. Questo circolo vizioso si riflette a livello cellulare in alcuni cambiamenti che 
ritroviamo in queste malattie
1,2,6,15,21,34
: 
• Infiltrazione nella pelle da parte dei leucociti, in particolare dei linfociti
2
 
• Aumento della permeabilità vascolare che può provocare un afflusso di proteine dal 
plasma
32,36
 
• Sensibilizzazione neuronale, quindi la maggiore reattività dei neuroni ai 
pruritogeni
2,15
. 
Ci sono altre caratteristiche che sono un po' più specifiche per ciascuna di queste malattie, 
ma che in una certa misura si ritrovano anche nelle altre. Nella dermatite atopica si tratta 
della disfunzione della barriera cutanea, che però in una certa misura ritroviamo anche 
nelle lesioni da prurigo e nell'orticaria. Per la PN si tratta di una fibrosi marcata, ma 
sappiamo che il rimodellamento dei tessuti è qualcosa che avviene anche negli stadi cronici 
dell'AD
2,15
. 
INFIAMMAZIONE DI TIPO 2 E LE SUE PRINCIPALI PATOLOGIE ASSOCIATE – Polmoni 
I progressi nella comprensione della biologia e dell'immunologia polmonare hanno avuto un 
impatto significativo sulla cura dei pazienti con asma e broncopneumopatia cronica 
ostruttiva (BPCO). L’infiammazione risulta meno visibile a livello polmonare, in quanto per 
anni ci si è concentrati solamente sulla funzionalità polmonare, senza tenere conto delle 
caratteristiche specifiche di ogni paziente
37
.  
Con l’avvento dei farmaci biologici, in particolare mirati verso i pathways infiammatori di 
tipo 2, anche l’asma e la BPCO hanno potuto beneficiare di nuovi strumenti terapeutici. 
Entrambe le patologie condividono dei sintomi comuni che possono essere espressione dei 
medesimi meccanismi patofisiologici alla base della risposta aberrante dell’infiammazione 
di tipo 2; difficoltà respiratoria, tosse, dispnea, respiro sibilante, e sensazione di oppressione 
toracica sono causati da un aumento della produzione di muco, dalla broncocostrizione e 
dall'iperreattività delle vie aeree
9,37-42
.  
Le interleuchine IL-5, IL-4 e IL-13 svolgono un ruolo chiave nella produzione di eosinofili, 
linfociti Th2, cellule a clava e cellule caliciformi. Queste cellule e mediatori chimici 
contribuiscono ai sintomi e alla progressione delle malattie respiratorie
9,37-42
: