Uso di Melatonia nella Palliazione dei Disturbi del Ritmo Sonno / Veglia in Hospice

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1.0 INTRODUZIONE 
 
La melatonina pare essere una delle principali sost anze implicate nella regolazione dei 
complessi ritmi secondo i quali l’organismo umano o rganizza le strategie biochimiche atte 
a mantenere un corretto equilibrio delle proprie fu nzioni biologiche e psichiche in 
rapporto alle variazioni ritmiche ambientali che lo circondano. È frequente il constatare 
che quanto più l’uomo si avvicina alla totale perdi ta delle proprie funzioni biologiche, con 
l’approssimarsi della morte fisica, tanto più perde il controllo e la corretta ritmicità 
fisiologica. Sarebbe quindi interessante considerar e il supporto, che potrebbe essere dato,  
dalla somministrazione esogena  di melatonina, mole cola implicata in vaste funzioni 
regolatorie, proprio nel momento in cui esse vengon o progressivamente ad essere sempre 
più carenti.  
 
Recentemente è apparso un articolo sulla rivista Am erica Journal of Hospice and 
Palliative care dal titolo “The terapeutic applicat ion of melatonin in supportive care and 
palliative medicine” (Mahmud et al. 2005), in cui v engono riportati  i risultati di alcuni 
studi presenti in letteratura sull’argomento, con l ’auspicio di stimolare ulteriori ricerche in 
questo campo, trattandosi di una molecola definita sicura, almeno nell’uso a breve 
termine (Buscemi  2002) e con molti potenziali bene fici.  
Secondo Mahmud infatti l’intervento farmacologico s ui ritmi circadiani e la gestione dei 
disordini di tali ritmi può essere promettente, qui ndi la melatonina,agendo da potente 
cronobiotico con la proprietà di  resettare i ritmi circadiani, potrebbe avere importanti 
applicazioni. La sua somministrazione esogena in ap propriato orario riproduce i  livelli 
che normalmente dovrebbero esserci. Importanti even ti fisiologici quali divisione 
cellulare, apoptosi, funzione immunitaria, e tutti gli altri eventi biologici sarebbero 
regolarmente programmati in relazione ai ritmi circ adiani dalla melatonina (Mahmud et al. 
2005). 
 
Ne è nata quindi l’idea di valutare, durante la som ministrazione di melatonina, un 
possibile miglioramento della Qol percepita dai paz ienti in condizioni di terminalità, 
soprattutto con l’intento di valutare il ritmo sonn o-veglia, la fatigue, lo stato d’animo ecc.
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2.0 FISIOLOGIA E MELATONINA 
 
    La melatonina è una molecola onnipresente ed es tesamente distribuita nel regno della 
natura, è funzionalmente attiva in animali, piante, ed organismi unicellulari. Può essere 
estratta da semi e da un certo numero di piante e l a sua concentrazione in essi è di diversi 
ordini di grandezza più elevata del valore notturno nel plasma umano. 
 Nella maggior parte dei vertebrati ed anche nell’u omo, la melatonina è sintetizzata 
primariamente nella ghiandola pineale che la secern e in relazione al ritmo circadiano di 
luce/buio. I pinealociti svolgono funzione di "tras duttori neuroendocrini" che secernono 
melatonina durante la fase buia del ciclo giorno/no tte, pertanto tale sostanza è stata 
definita l’ormone dell’oscurità. Essendo principalm ente secreta di notte è inevitabilmente 
implicata, almeno nell’uomo, nella regolamentazione del sonno, così come in un certo 
numero di altre attività fisiche cicliche. (Pandi e t al 2006).  In effetti fino a tempi recenti, 
il tempo del buio, per l’uomo, corrispondeva a quel lo del riposo e del sonno ristoratore 
delle fatiche fisiche della giornata; la melatonina quindi potrebbe essere una sorta di 
segnale che comunica a tutto il corpo l’inizio di u n  tempo meno attivo e più ristoratore 
delle energie spese. 
   Essendo i cicli giorno/notte variabili in relazi one alle stagioni, la melatonina 
eserciterebbe sia il ruolo di scandire "il tempo de l giorno" ma anche "il tempo dell'anno" 
(avrebbe quindi entrambe le funzioni di orologio e calendario ) a tutti tessuti, sarebbe 
quindi il pace-maker cronologico del corpo. Non sol o, considerando anche i diversi livelli 
secretivi di melatonina esistenti nei vari periodi della vita umana (maggiore secrezione 
durante l’infanzia, poi in calo costante dal period o puberale in poi, sino a livelli sempre 
più bassi nella vecchiaia), se ne deduce una divers a risposta adattativa del corpo sia alle 
variazioni stagionali che circadiane, in relazione all’età. 
   Un ruolo perturbativo, in questo equilibrio dina mico tra il corpo umano, in relazione 
alla sua età biologica, ai cicli ambientali quotidi ani ed annuali lo eserciterebbero molte 
patologie. 
Infatti, variazioni importanti nei livelli secretiv i di melatonina, si riscontrano nel corso di 
varie gravi malattie che possono colpire l’uomo, in particolare esistono studi clinici che 
riscontrano diminuzioni del picco notturno di melat onina nei tumori, ma anche nell’HIV. 
Probabilmente proprio tale alterazione è almeno con causa degli squilibri dei ritmi 
circadiani, frequenti in queste patologie ed aventi sicuro impatto negativo sulla qualità
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della vita percepita, sia per l’alterata ritmicità sonno/veglia, sia probabilmente per 
l’alterazione delle funzioni biologiche esplicate d alle secrezioni ormonali notturne che 
vengono ad essere carenti; il risultato può essere una diminuita capacità dell’organismo di 
affrontare lo stress correlato alle turbative dell’ omeostasi indotte dalla malattia. 
l’omeostasi non è ovviamente una condizione di stat icità, bensì un susseguirsi dinamico 
ritmico caratterizzato da un continuo passaggio da un equilibrio instabile ad un altro in 
maniera armoniosa. Probabilmente la ghiandola pinea le ( sinergicamente a tutto il sistema 
neuroendocrino) con le sue secrezioni circadiane di almeno 4 sostanze indoliche diverse a 
seconda dei momenti della giornata (delle quali la più nota e disponibile è la melatonina, 
l’unica secreta di notte) dispone il fisico al migl iore adattamento possibile in quel 
momento. Va inoltre rilevato che, dall’avvento dell ’illuminazione artificiale, sono 
intervenute importanti alterazioni dei ritmi secret ivi di melatonina nel corpo umano, 
infatti tale secrezione è interrotta dalla luce art ificiale , in particolare da quelle luci che 
contengono lunghezza d’onda nell’ambito del blu (lu nghezza d’onda ben rappresentata 
nelle lampade non ad incandescenza). Più precisamen te, il livello ematico di melatonina,  
viene ridotto in maniera dose dipendente a partire da una intensità luminosa di 200 lux, 
sino ad arrivare al blocco secretivo completo con l uminosità >2500 lux. 
 
 
2.1 Ghiandola Pineale e melatonina 
 
  La melatonina è prodotta in diverse aree dell’org anismo, ma i suoi livelli nel sangue sono 
regolati anzitutto dalla secrezione pinealica. 
  La ghiandola pineale è una ghiandola endocrina de lle dimensioni di una nocciola, situata 
tra i due emisferi cerebrali, di fronte al cervelle tto nell’area posterodorsale del diencefalo, 
essa secerne, con ritmicità circadiana, varie sosta nze ormonali (di notte la melatonina e di 
giorno in successione altri 3 sostanze indoliche). 
  La melatonina venne isolata nel 1958 da estratti di ghiandola pineale come sostanza che 
risultò in grado di schiarire la pelle di anfibi e pesci agendo sui melanociti, da qui derivò il 
suo nome. corrisponde alla molecola N-acetil-5-meto ssiserotonina.
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Le modalità con cui la presenza di luce inibisce la sintesi di melatonina, mentre la sua 
assenza la stimola, sono peculiari. La luce recepit a dalla retina genera segnali elettrici che 
attraverso i nuclei paraventricolari raggiungono i nuclei soprachiasmatici  che a loro volta 
inviano fibre nel midollo spinale  per poi prosegui re  nel ganglio cervicale superiore del 
SNS ed infine terminare a livello dei pinealociti. L’assenza di luce risulta in un aumento 
della secrezione di NA che, agendo su recettori bet a-adrenergici espressi sui pinealociti, 
attiva due enzimi: la N-acetiltrasferasi e l’idross i-O-metiltrasferasi che convertono la 
serotonina in melatonina. (Pandi-Perumal, Srinivasa n, Maestroni et al. 2006). 
 Và rilevato che il meccanismo nervoso che regola i l ritmo circadiano della melatonina 
non ha come punto di partenza la funzione visiva. I nfatti, recentemente (Berson 2002) è 
stato scoperto che nella parte anteriore della reti na esiste un terzo tipo di cellule sensibili 
alla radiazione luminosa: tali cellule, a differenz a dei coni e bastoncelli siti nella parte 
posteriore della retina, sono di tipo neuronale  e contengono un pigmento, la 
melanopsina, sensibile alla luce nella lunghezza d’ onda del blu ( 464-484 nm). Sono 
queste cellule ganglionari della retina, non implic ate nella visione, che quando eccitate 
dalla luce blu,  lanciano stimoli attraverso i loro assoni connessi ai nuclei 
sopraschiasmatici e da essi attraverso le descritte vie simpatiche beta adrenergiche 
stimolano la ghiandola pineale, interrompendo la pr oduzione di melatonina (Berson  
2003, Berson, Dunn et al. 2002, Berson 2002).  
L’incremento secretivo notturno di melatonina inizi a intorno alle ore 20, cresce fino ai 
valori massimi delle 3-4 del mattino, per poi scend ere ai minimi livelli diurni.  
Come già accennato tale secrezione varia a seconda dell’età. 
Al di sotto dei 3 mesi la secrezione di melatonina è molto scarsa. Nell’infanzia la 
secrezione  aumenta e diviene circadiana con un pic co notturno più alto tra 1-3 anni (325 
pg/ml), dopo di che essa declina gradualmente sino a quando ha un deciso calo in