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Le nuove potenzialità terapeutiche della Metformina

Effetti della Metformina sulla gluconeogenesi

Il principale meccanismo con cui si esplica l'effetto antidiabetico, attuato dalla Metformina, è rappresentato dall'inibizione della gluconeogenesi epatica. Quest'ultima è una via metabolica che permette la sintesi di glucosio in caso di digiuno o in seguito ad un'intensa attività fisica, ed è importante per garantire l'adeguato apporto dello stesso a livello di tutti i distretti corporei, in particolar modo il cervello, il quale utilizza il glucosio come fonte energetica primaria. I principali substrati per la gluconeogenesi sono l'acido lattico, prodotto dalla glicolisi anaerobica, gli amminoacidi glucogenetici, derivanti dall'alimentazione o dalla degradazione delle proteine strutturali, il piruvato e, infine, il glicerolo, ottenuto dall'idrolisi dei trigliceridi. I siti principali della gluconeogenesi sono il fegato e i reni, che rendono conto rispettivamente di circa il 90% e il 10% dell'attività gluconeogenica dell'organismo. La gluconeogenesi non rappresenta semplicemente il processo inverso della glicolisi, infatti, vi sono 4 specifici passaggi che avvengono grazie ad enzimi assenti nel pathway glicolitico. Questi enzimi sono rappresentati dalla piruvato carbossilasi, dalla fosfoenolpiruvato carbossichinasi (PEPCK), dalla fruttosio-1,6-bisfosfatasi e, infine, dalla glucosio-6-fosfatasi (G6Pase). Nei pazienti diabetici l'attività gluconeogenica, a causa dell'insulino-resistenza, è fortemente stimolata. Per tale motivo, agendo a questo livello, mediante un'azione inibitoria, possiamo garantire una considerevole riduzione della concentrazione glucidica ematica.

La Metformina concorre all'inibizione della gluconeogenesi epatica prevalentemente tramite l'attivazione dell'AMPK, tuttavia, è noto anche un effetto AMPK indipendente. L'AMPK, nella forma attivata, catalizza la fosforilazione della serina 171 del Creb Regulated Transcription Coactivator 2 (CRTC2), il quale, se fosforilato, viene inattivato e successivamente degradato. Il CRTC2 attivo, quindi con la serina in 171 non fosforilata, trasloca a livello nucleare, dove si associa al fattore cAMP-Response Element-Binding Protein (CREB) e alla CREB Binding Protein (CBP), costituendo un complesso che attiva l'espressione genica del Peroxisome Proliferator-Activated Receptor ϒ Coactivator 1α (PGC-1α) e di enzimi gluconeogenici. Il PGC-1α è un transcription coactivator che interagisce con un ampio numero di fattori di trascrizione, coinvolti nel metabolismo glucidico/lipidico, nelle risposte di adattamento alle basse temperature e nella biogenesi mitocondriale. A livello epatico la PGC-1. è attivata dal glucagone e favorisce, a sua volta, l'espressione di un ampio numero di fattori di trascrizione, tra cui l'Hepatic Nuclear Factor-4-α e il Forkhead Box (FOXO1), i quali legano i promotori dei geni della PEPCK e della G6Pase, stimolandone l'espressione. A livello epatico l'AMPK inibisce questi processi tramite la fosforilazione di CRTC2, il quale, una volta fosforilato, viene sequestrato a livello del citosol. A livello muscolare, tuttavia, l'AMPK catalizza la fosforilazione diretta dei residui di treonina 177 e di serina 538 della PGC-1α, comportando la sua attivazione. In questa sede, infatti, l'attivazione della PGC-1α favorisce l'espressione delle GLUT-4 e, conseguentemente, l'assorbimento del glucosio, comportando la riduzione della glicemia ematica. L'AMPK, indirettamente attivata dalla Metformina, comporta, quindi, l'inattivazione della gluconeogenesi a livello epatico. In condizioni di insulino-resistenza, tuttavia, la CRTC2 risulta essere O-glicosilata a livello della serina 171, compromettendo la fosforilazione attuata dall'AMPK. Esiste però una via alternativa che permette di ovviare alla O-glicosilazione della CRTC2. Questa via è mediata dalla stimolazione della SIRT1 epatica. Quest'ultima è una deacetilasi NAD+ dipendente, la cui attività è, quindi, proporzionalmente correlata alla disponibilità del coenzima NAD+. È stato visto che l'AMPK attiva la Nicotinamide Phosphoribosyltransferase (NAMPT), la quale rappresenta l'enzima chiave della biosintesi del NAD+. L'aumento della concentrazione di NAD+, derivante dall'attivazione della NAMPT, stimola l'attività della deacetilasi SIRT1, la quale, a sua volta, catalizza la deacetilazione di CRTC2, permettendo la sua fosforilazione AMPK-mediata. L'AMPK, inoltre, favorisce la fosforilazione di CBP a livello della serina in posizione 436, mediante l'attivazione di un'atipica PKCι/λ. Questo evento favorisce il disassemblaggio del complesso CREB-CBP-CRTC2, concorrendo all'inibizione della gluconeogenesi.

L'AMPK inibisce la gluconeogenesi anche tramite la stimolazione dell'espressione genica del'Orphan Nuclear Receptor (SHP), il quale funge da repressore trascrizionale. La SHP, infatti, può interagire direttamente con CREB, sfavorendone il legame con CRTC2 e comportando, quindi, il blocco della trascrizione degli enzimi chiave della via gluconeogenica.

La Metformina è in grado di inibire la via gluconeogenica anche attraverso un effetto AMPK-indipendente, infatti, essa garantisce l'aumento del rapporto AMP/ATP, grazie all'inibizione del complesso I della catena respiratoria mitocondriale. L'AMP rappresenta un potente inibitore della fruttosio-1,6-bisfosfatasi, di conseguenza, l'aumento della sua concentrazione, contribuisce, insieme agli altri meccanismi sopraccitati, al blocco della via gluconeogenetica.

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Le nuove potenzialità terapeutiche della Metformina

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Informazioni tesi

  Autore: Pierpaolo Coringrato
  Tipo: Tesi di Laurea
  Anno: 2012-13
  Università: Università degli Studi di Perugia
  Facoltà: Farmacia
  Corso: Farmacia
  Relatore: Paolo Puccetti
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 169

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Parole chiave

diabete
ipoglicemizzanti orali
insulino-resistenza
metformina
ovaio policistico
prevenzione tumori
biguanide
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