Effetto delle terapie aggiuntive alla levodopa sulla neurofisiopatologia del dolore nei pazienti affetti da Malattia di Parkinson con fluttuazioni motorie

La storica associazione tra GB e controllo del movimento deriva dall'osservazione di alcuni disordini della motilità, come la MP, nei quali sono affetti da varie alterazioni patologiche (Obeso JA e Lanciego JL, 2011).

Le prime ipotesi coerenti di come i GB contribuissero al controllo del movimento emersero nella metà degli anni '80, grazie agli studi che vennero fatti sull'animale ma anche post-mortem nell'essere umano affetto da disordini del movimento. In particolare quello che emerse fu come queste regioni anatomiche elaboravano informazioni, integrando i vari stimoli afferenti, per poi successivamente re-inviarli alla corteccia attraverso il talamo (Albin RL et al 1989; DeLong MR, 1990).

Il modello dei GB ipotizzato per primo è mostrato nella figura 4. [...]
Come possiamo osservare, si basa su due concetti fondamentali:
1. Il primo è che i neuroni striatali di proiezione sono connessi con i nuclei d'uscita dei GB (ovvero SNpr e GPi) mediante due vie: la via diretta, che come dice il nome stesso è monosinaptica, origina a partire dai neuroni striatali GABAergici che esprimono il D1r, la sostanza P e la dinorfina; e la via indiretta, che invece è connessa ai nuclei d'uscita attraverso l'interposizione del GPe e del NST, dove i neuroni di proiezione esprimono invece i D2r e l'encefalina (Obeso JA e Lanciego JL, 2011);
2. Il secondo si basa invece su dati neurofisiologici. Innanzitutto, GPi e SNpr presentano neuroni GABAergici attivi tonicamente che inibiscono il talamo e pertanto l'output glutammatergico eccitatorio alla corteccia; infatti, brevi pause nell'attività neuronale dei nuclei di uscita determinano una facilitazione dei movimenti (Chevalier G e Deniau JM, 1990). La DA secreta nelle sinapsi tra neuroni della SNpc e del NS connessi tramite la via nigro-striatale modula l'attività dei neuroni di proiezione del NS determinando un'eccitazione in quelli che esprimono D1r (stimolando l'attivazione della via diretta) mentre allo stesso tempo inibisce le cellule che possiedono D2r (dunque inibizione della via indiretta) (Gerfen CR, et al., 1990). Al netto questo si traduce in una riduzione dell'attività della SNpr e GPi sia direttamente mediante afferenze GABAergiche striatali sia indirettamente attraverso la disinibizione del GPe che a sua volta, mediante i neuroni GABAergici inibisce il NST (Adams & Victor's Principles of neurology, 2014). Pertanto è stato dedotto che l'attivazione della via diretta facilita il movimento mentre quella della via indiretta lo rende più difficoltoso o addirittura lo inibisce (Obeso JA e Lanciego JL, 2011).

Su questo modello si basano tutta una serie di terapie chirurgiche, come la pallidotomia o la subtalamotomia, nonché la stimolazione cerebrale profonda (deep brain stimulation, DBS) per il trattamento della MP. Tuttavia, l'esperienza chirurgica non ha portato solamente all'estensione dei trattamenti a disposizione, ma anche all'acquisizione di diverse informazioni che si sintetizzano in due paradossi (Obeso JA e Lanciego JL, 2011):
1. la pallidotomia, con l'interruzione delle afferenze al talamo motorio, non provoca discinesie. Infatti, seguendo la logica "semplice" del modello riportato in Fig. 4, l'aumento della quantità di glutammato secreto nella corteccia motoria, provocherebbe la facilitazione non solo dei movimenti volontari ma anche di quelli incontrollati. Addirittura l'intervento determina una riduzione delle discinesie (Lozano AM, et al., 1995);
2. le lesioni del talamo motorio non aggravano la MP né determinano deficit motori (Obeso JA e Lanciego JL, 2011).

Alla luce di questi fatti, è necessaria una revisione del modello classico "a quadri e frecce" verso uno schema ben più complesso in cui le varie strutture del circuito, assieme alla corteccia e al talamo, comunicano tra loro per selezionare il comportamento motorio più adeguato alla situazione (Lanciego JL, et al., 2012). Questo sistema di interazioni (mostrato in Fig. 5) è stato ampiamente confermato nell'uomo grazie all'utilizzo delle moderne tecniche di neuroimaging come la risonanza magnetica funzionale (fRMN), la tomografia a emissione di positroni (PET), la magnetoencefalografia e i potenziali di campo locale (localfieldpotentials, LFPs) (Obeso JA e Lanciego JL, 2011). [...]