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Le cellule staminali: una possibilità terapeutica per la sclerosi laterale amiotrofica

Disfunzione mitocondriale

I mitocondri sono organelli coinvolti in numerosi processi vitali come la produzione intracellulare di energia (ATP), la respirazione cellulare, l’omeostasi del calcio e la morte cellulare. Anomalie funzionali e morfologiche nei mitocondri hanno dimostrato di contribuire alla patogenesi della SLA. Infatti, difetti come il rigonfiamento dei mitocondri e l’aumento delle creste mitocondriali sono stati trovati nel soma e negli assoni prossimali dei muscoli scheletrici e dei motoneuroni spinali dei pazienti con SLA (Zarei et al.

2015).
Nel midollo spinale dei pazienti affetti da SLA, SOD1 mutante si trova depositata a livello della faccia citoplasmatica della membrana esterna e delle creste mitocondriali. Si pensa che l’accumulo di tale proteina mutata e mal ripiegata nei mitocondri del midollo spinale sia la maggior causa di disfunzione mitocondriale.

SOD1 mutante ha dimostrato anche di interferire con il normale funzionamento della catena di trasporto degli elettroni, soprattutto a livello del complesso I e IV, causando di conseguenza una diminuzione della produzione di ATP (Zarei et al. 2015). Anche il danno ossidativo nei confronti delle proteine mitocondriali si è rivelato in grado di provocare un malfunzionamento della catena respiratoria (Hardiman et al. 2017).
La regolazione dell’omeostasi del calcio è un’altra funzione molto importante dei mitocondri. Questo ione svolge la funzione di messaggero intracellulare ed è coinvolto nella regolazione di vie metaboliche, nello sviluppo neuronale e nella trasmissione sinaptica. È stato osservato che SOD1 mutante provoca l’alterazione dell’omeostasi del calcio, e una diminuita stabilizzazione dei suoi livelli citoplasmatici costituisce uno dei principali fattori di rischio per la neurodegenerazione dei motoneuroni: ciò è determinato dalla perdita di proteine leganti il calcio come la calbindina-D28K e la parvalbumina (Zarei et al. 2015).

La regolazione del trasporto assonale dei mitocondri è di fondamentale importanza per la sopravvivenza neuronale, dal momento che questi organelli svolgono un ruolo chiave nella produzione di ATP, nella regolazione dell’omeostasi del calcio e nelle vie dei segnali apoptotici. Infatti, i mitocondri sono continuamente trasportati verso zone in cui c’è un’elevata richiesta di ATP e di omeostasi del calcio, come ad esempio nei nodi di Ranvier e nei terminali sinaptici. Questa disfunzione del trasporto mitocondriale, che si verifica sia a livello retrogrado che anterogrado, è stata osservata nei pazienti affetti da SLA: si verifica così una alterazione della degradazione e del riutilizzo dei mitocondri anormali.

La presenza di aggregati di SOD1 mutante è in grado di alterare la funzione di Bcl-2, una proteina mitocondriale che controlla il processo apoptotico. Ciò contribuisce alla disfunzione neuronale e alla degenerazione (Zarei et al. 2015).
Molte delle funzioni cellulari, che si ritrovano alterate in caso di SLA, sono regolate dalla interazione tra reticolo endoplasmatico e mitocondri, la quale avviene attraverso l’associazione tra proteine VAPB del reticolo e determinate proteine mitocondriali che regolano il legame con la proteina 3 dei microtubuli. Queste associazioni sono alterate da TARDBP e FUS mutati. TDP-43, invece, si lega agli mRNA che codificano per le subunità del complesso 1 della catena respiratoria, causa il mancato assemblaggio del complesso 1 ed è in grado di accumularsi nei mitocondri dei pazienti con SLA. Inoltre, la presenza di TDP-43 nei mitocondri è incrementata da mutazioni in TARDBP. Limitando la localizzazione di TDP-43 nei mitocondri è possibile migliorare la funzionalità di questi e ridurre la perdita neuronale (Hardiman et al. 2017).

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Le cellule staminali: una possibilità terapeutica per la sclerosi laterale amiotrofica

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Informazioni tesi

  Autore: Massimiliano Quaranta
  Tipo: Tesi di Laurea Magistrale
  Anno: 2017-18
  Università: Università degli Studi di Milano
  Facoltà: Farmacia
  Corso: Farmacia
  Relatore: Valeria Crippa
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 61

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Parole chiave

modelli murini
sclerosi laterale amiotrofica
cellule staminali
cellule staminali mesenchimali
motoneurone
cellule staminali pluripotenti indotte
cellule staminali fetali
vie di somministrazioni
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