Ruolo dell'ipossia nei gliomi cerebrali: potenziali indicatori tissutali e biomarcatori per l'imaging

Eterogeneità dell'ipossia

L'ipossia, unitamente all'anormale vascolarizzazione del tumore, è uno dei principali fattori che influenzano la prognosi di pazienti con gliomi di grado elevato [51]. L'ipossia nel GBM presenta diversi livelli di eterogeneità: tra pazienti, in gravità, nella distribuzione spaziale e nella variabilità nel tempo. La distribuzione spaziale eterogenea dell'ipossia nel GBM deriva dalla concomitante presenza di regioni popolate da cellule normossiche ed aree con un grado variabile di ipossia [12]. È stato dimostrato che la maggior parte delle cellule del GBM presenta da lieve a moderata (2,5% -0,5% pO2) ipossia, anche se sono state dimostrate anche regioni con grave ipossia (<0,1% pO2) [89]. Il grado di ipossia nel GBM sembra correlare con l'aggressività del tumore, e con un più corto intervallo di recidiva [127].

L'ipossia è un fattore cruciale per il GBM per il suo impatto nello stimolare il processo angiogenetico e nella determinazione dell'invasività tumorale [128]. È interessante notare che alcuni autori hanno scoperto che il fronte invasivo del GBM è popolato da cellule con alta concentrazione di HIF-1-α [114]. Accanto all'eterogeneità regionale, il GBM mostra anche una variabilità temporale nel consumo di ossigeno, che riflette le esigenze metaboliche dinamiche e le capacità adattative delle cellule gliomatose [12].

A differenza delle cellule di tessuto sano del cervello, che sonostrettamente dipendenti dal consumo di ossigeno e denominate "regolatori di ossigeno", alcune cellule GBM sembrano agire come "cellule conformi all'ossigeno", in quanto sono in grado di down-regolare il loro consumo di ossigeno sulla base della disponibilità di ossigeno, e possono contare su altre fonti per la produzione di energia [129, 130]. In particolare, Griguer e colleghi, nei loro esperimenti in vitro, ha rilevato che vi è una variabile respirazione mitocondriale e dipendenza dal glucosio tra le diverse linee di cellule GBM. Inoltre, il lattato, generato dalla glicolisi anaerobica in regioni ipossiche, può essere utilizzato come substrato ossidativo da altre cellule per produrre energia nelle regioni non-ipossiche in una sorta di simbiosi metabolica [131].

Effetti dell'ipossia sulle cellule endoteliali e angiogenesi

Le regioni ipossiche sono circondate da cellule assemblate in architetture tipiche chiamate "pseudopalizzate". Le cellule che costituiscono le pseudopalizzate presentano un'aumentata espressione di marcatori dell'ipossia e dell'angiogenesi e, nonostante la formazione di strutture ipercellulari, mostrano bassi tassi di proliferazione [12].

Le cellule endoteliali sono sensibili alla concentrazione di ossigeno disciolto nel sangue e presentano recettori per l'HIF, che sono in grado di indurre l'alterazione dell'architettura nativa dei vasi per aumentare l'apporto di ossigeno [132]. L'ipossia stimola l'angiogenesi inducendo il tessuto normale, l'endotelio, le cellule infiammatorie e le cellule tumorali al rilascio di chemochine e fattori pro-angiogenici, come il VEGF [133].

I nuovi vasi sono tortuosi e possono presentare trombosi intravascolare nei pressi dei foci necrotici. Inoltre, il pattern vascolare anormale è disfunzionale e non omogeneo, rispetto a quella nativo. Questa caratteristica può limitare la diffusione dell'ossigeno in alcune aree tumorali, soprattutto nelle regioni periferiche, causando una eterogeneità del microambiente tumorale e un gradiente di ossigeno dinamico [12].

Nessuna prova definitiva è stata ancora raccolta circa la possibilità di prevedere il livello o la presenza di ipossia sulla base della necrosi e della distribuzione dei vasi sanguigni. La relazione tra ipossia e necrosi resta ancora da indagare in quanto la necrosi può verificarsi in zone con ipossia lieve o, viceversa, mentre regioni gravemente ipossiche possono non essere accompagnate da necrosi [90].