L'immunosoppressione tumorale nel carcinoma renale

Lo scopo dell’immunoterapia antitumorale attiva antigene-specifica è quello di rompere la tolleranza sviluppatasi contro i TAA, presentando questi ultimi nel contesto di segnali co-stimolatori sulle APC al fine di indurre la cross-presentazione ai CTL. Una cross-presentazione ottimale dipende da un appropriato apporto di TAA e dal grado di maturazione delle cellule dendritiche; le iDC generate a partire da monociti del sangue maturano in mDC in presenza di citochine che mimano l’ambiente pro-infiammatorio nel quale possa avvenire una maturazione ottimale di tali cellule.
Il contesto in cui i TAA sono catturati dalle iDC determina la risposta da parte dei CTL. Tali antigeni tumore-associati possono essere reclutati dalle cellule dendritiche in seguito a morte della cellula tumorale, che può essere apoptotica o necrotica: la morte necrotica è più immunogenica rispetto a quella apoptotica, in quanto accompagnata dal rilascio di molecole che favoriscono sia il trasporto di TAA alle DC che la creazione di un microambiente infiammatorio in grado di indurre le DC a maturazione. Le molecole effettrici di tale immunogenicità indotta dalla necrosi sono le proteine appartenenti alla classe dei segnali di pericolo (Danger Associated Molecular Pattern, DAMP) come la Heat shock protein 70 (Hsp70) e la High Mobility Group Box 1 (HMGB1).
Hsp70 è una proteina altamente conservata, la cui espressione può essere regolata positivamente in seguito all’esposizione a diverse forme di stress. Questa proteina svolge un duplice ruolo a seconda della sua collocazione: infatti, Hsp70 all’interno della cellula agisce come fattore anti-apoptotico e crioprotettivo, mentre quando, in particolari condizioni, questa molecola è rilasciata nell’ambiente extracellulare o collocata in membrana ha un’azione immunologica. Il suo rilascio da parte di cellule necrotiche è in grado infatti di veicolare i TAA verso le cellule dendritiche e di indurne la maturazione.