Basi neurali implicate nel processamento della paura e metodologie innovative d’intervento per modificare i ricordi traumatici

Come abbiamo precedentemente introdotto, i disturbi legati all’aver vissuto eventi traumatici sono una delle principali cause di disabilità nella società moderna.
Nel disturbo da stress post-traumatico abbiamo visto come la principale causa debilitante è il rivivere il ricordo traumatico in varie situazioni; questa caratteristica di intrusività e pervasività del ricordo traumatico è uno dei punti chiave di molti disturbi correlati ad eventi traumatici, l’incapacità di frequentare luoghi, persone o cose associate all’evento traumatico può essere facilmente tradotta nell’incapacità di vivere la vita di tutti i giorni costituendo un difficile fardello da poter sopportare.
Proprio per tale motivo, oggi più che mai, risulta essere fondamentale poter sviluppare terapie finalizzate alla manipolazione dei ricordi di paura, intesa come la possibilità di poter ristrutturare i ricordi debilitanti per l’individuo, eliminando l’associazione originaria tra essi e l’evento traumatico, per poter far sì che l’individuo torni a vivere.
Nel condizionamento alla paura abbiamo visto come la procedura di estinzione non sempre risulti efficace, fattore determinato dal fatto che la procedura di estinzione non va a modificare l’originaria memoria di paura, ma tramite una nuova associazione, va a formare un nuovo engramma di sicurezza che inibisce l’effetto della precedente memoria di paura. Il ritorno dell’originaria traccia di paura si può verificare per tre motivi principali: il rinnovamento contestuale, quando lo stimolo condizionato viene presentato al di fuori del contesto in cui è avvenuta l’estinzione, la reintegrazione, quando lo stimolo incondizionato originario viene presentato inaspettatamente o il recupero spontaneo, quando è trascorso un periodo di tempo considerevole dalla procedura di estinzione (Monflis H. M. et al., 2009).

Tramite studi recenti si è scoperto che una modalità per poter intervenire efficacemente sui ricordi di paura è quella di intervenire durante la fase di riconsolidamento. La fase di riconsolidamento è quel periodo di tempo in cui, a seguito di un richiamo dell’associazione CS- US, la memoria di paura ritorna transitoriamente ad uno stato labile all’interno del quale è suscettibile di modificazioni che portano o al miglioramento o all’estinzione della medesima (Schiller D. et al., 2010). Il periodo di riconsolidamento dura per diverse ore dopo il recupero della memoria di paura; a livello adattivo questo processo sembra riguardare la possibilità di integrare nuove informazioni presenti al momento del recupero, in una rappresentazione della memoria aggiornata. In ambito sperimentale è stato analizzato come durante il processo di riconsolidamento sia possibile riscrivere i ricordi di paura, facendo sì che lo stimolo interpretato inizialmente come pauroso venga reinterpretato come non pauroso e quindi riducendo l’effetto che esso scatena sull’individuo (Monflis H. M. et al., 2009). Durante il processo di riconsolidamento la rete cerebrale amigdala-mPFC-ippocampo sembra essere reclutata e contribuisce a mantenere il delicato equilibrio tra la paura e le rappresentazioni di sicurezza. Il ruolo cruciale dell’amigdala durante il processo di riconsolidamento è stato dimostrato dalla somministrazione di anisomicina, un farmaco che inibisce la sintesi proteica e attiva le protein chinasi attivate dallo stress e altre vie di trasduzione del segnale (Borgomaneri S. et al., 2021). I ricordi riconsolidati possono essere influenzati da manipolazioni neurobiologiche durante o subito dopo il periodo di riattivazione della memoria. Vi sono prove considerevoli che mostrano come il blocco farmacologico del processo di riconsolidamento mediante manipolazioni farmacologiche produce amnesia della paura originale (Monflis H. M. et al., 2009). Uno degli studi più importanti effettuati sugli esseri umani è quello di Kindt e colleghi (2009) che hanno testato l’ipotesi secondo cui le risposte condizionate di paura potessero essere indebolite se veniva interrotto il processo di riconsolidamento di tali ricordi e che tale interruzione avrebbe impedito il ritorno della paura in modo permanente. Interruzioni di lunga durata nel riconsolidamento sono state ottenute somministrando un antagonista del recettore β- adrenergico, il propanolo, prima della riattivazione della memoria. Tale soppressione delle risposte di paura è in linea con l’idea che la trasmissione noradrenergica gioca un ruolo critico nei processi di apprendimento e memoria e che l’attivazione del recettore β-adrenergico è importante per la stabilizzazione dei ricordi di paura successivamente al recupero, poiché le iniezioni sistemiche con l’antagonista dei recettori β-adrenergici alterano l’espressione dei ricordi avversivi nei ratti che hanno ricevuto la riattivazione della memoria di paura (Borgomaneri S. et al., 2021). Tuttavia, è stato riscontrato che la somministrazione di propanolo mirava specificatamente all’espressione emotiva della memoria e lasciava invariata la memoria dichiarativa. Le manipolazioni farmacologiche, quindi, risultano essere efficaci nell’influenzare il processo di riconsolidamento, ma questi effetti non sono stati replicati in modo coerente in studi successivi. Inoltre, l’uso di manipolazioni farmacologiche nell’uomo presenta diversi limiti: possono indurre effetti collaterali o possono influenzare altri aspetti della memoria. Nel caso stesso degli antagonisti del recettore β-adrenergico, essi non in tutti i casi riescono ad attraversare facilmente la barriera emato-encefalica e non tutti i pazienti rispondono al trattamento farmacologico (Davis et al., 2010; Farach et al., 2012).

In uno studio eseguito da Schiller et al. (2010); sono state eseguite modificazioni dei ricordi traumatici durante la fase di riconsolidamento, tramite aggiornamenti con informazioni non paurose; i risultati hanno mostrato una ridotta espressione di paura che perdura per più di un anno.
Nell’esperimento è stato usato il paradigma di condizionamento classico su soggetti umani, i soggetti sono stati condizionati ad associare uno stimolo neutro come un quadrato ad uno stimolo elettrico. Ventiquattro ore dopo ai soggetti è stata presentata una prova di recupero, consistente nella presentazione dello stimolo condizionato senza lo stimolo incondizionato, dieci minuti prima o sei ore prima dell’addestramento all’estinzione, quindi rispettivamente all’interno della finestra di riconsolidamento ed al di fuori di essa. Il giorno seguente è stato testato il recupero spontaneo presentando di nuovo lo stimolo condizionato senza lo stimolo incondizionato. I risultati comportamentali, basati sulla risposta di conduttanza cutanea (SCR) mostrano come il recupero spontaneo si sia verificato solo nei soggetti del gruppo di controllo o nel gruppo che era sottoposto all’estinzione al di fuori della finestra di riconsolidamento. Questi risultati indicano che il recupero spontaneo della paura può avvenire se l’addestramento all’estinzione viene condotto al di fuori della fase di riconsolidamento.
È stata anche analizzata la persistenza dell’estinzione tramite un test di follow-up a distanza di un anno. I soggetti sono stati esposti al paradigma di reintegrazione, ricevendo quattro shock non segnalati seguiti dallo stimolo condizionato. L’indice di recupero della paura era la differenza tra la risposta alla paura condizionata dopo il test di recupero spontaneo, effettuato l’anno precedente, e la risposta alla paura condizionata dopo il paradigma di reintegrazione. I confronti hanno mostrato che la reintegrazione della paura era significativa nei soggetti che originariamente avevano eseguito l’addestramento all’estinzione al di fuori della fase di riconsolidamento, non lo era invece per i soggetti che avevano eseguito tale addestramento nella fase di riconsolidamento.

Infine è stata analizzata la specificità del riconsolidamento, associando due stimoli differenti allo stimolo shock ma attivando la fase di riconsolidamento solo con uno dei due stimoli condizionati. Durante l’addestramento all’estinzione invece sono stati presentati entrambi gli stimoli condizionati senza lo stimolo avversivo. I risultati hanno mostrato risposte di paura
ripristinate solo per lo stimolo la cui memoria non era stata riconsolidata prima della procedura di estinzione, indicando come l’estinzione ha funzionato solo per le memorie riconsolidate e non per le altre memorie associate che non avevano subito la fase di riconsolidamento (Schiller D. et al., 2010).
Nel complesso questi risultati mostrano che le informazioni fornite durante la fase di riconsolidamento possono influenzare vecchi ricordi, modificandoli ed interferendo con essi. L’aggiornamento dei ricordi di paura con informazioni non paurose fornite attraverso il paradigma di estinzione durante la fase di riconsolidamento ha portato al blocco delle precedenti paure apprese. Questi risultati hanno implicazioni significative per il trattamento dei disturbi d’ansia.
Negli ultimi anni la stimolazione cerebrale non invasiva (NIBS) e la stimolazione optogenetica si sono affermate come strumenti cruciali per indagare l’elaborazione emotiva in generale e la paura in particolare. Andremo ora a focalizzarci su come queste tecniche hanno permesso di modulare i ricordi di paura interferendo con i processi di consolidamento, riconsolidamento ed estinzione sia negli animali che negli esseri umani, agendo in particolare sulla corteccia prefrontale dorsolaterale (dlPFC) e ventromediale (vmPFC), aree coinvolte in modo cruciale nel recupero e nella riattivazione delle tracce di memoria e del loro graduale consolidamento.