Nuovi inibitori di heat shock protein 90 (Hsp90) a struttura 5-aril-4-acilammino-isossazol-3-carbossietilammidica con potenziale attività antitumorale

Gli interessanti risultati ottenuti da Vernalis hanno permesso di definire il composto NVP-AUY922 un lead compound , e per questo suscettibile a modifiche finalizzate a migliorarne il profilo farmacologico. Le ragioni principali per le quali si sottopone un lead a manipolazioni molecolari sono: Il tentativo di ottenere prodotti con proprietà farmacologiche migliori in termini di affinità, efficacia, specificità e di ridurre, se necessario, la tossicità e gli effetti secondari. La necessità di variare le caratteristiche chimico-fisiche quali la solubilità e la stabilità chimica.

Dove si tratti di una molecola candidata a diventare un farmaco, l'opportunità di ottimizzare caratteristiche farmacocinetiche quali biodisponibilità, stabilità metabolica, distribuzione corporea e durata d'azione. Non va dimenticata inoltre la necessità di rendere brevettabile un prodotto, soprattutto quando si collabora con industrie farmaceutiche e questo è possibile grazie ad un attento studio della letteratura brevettuale, che permette di individuare se e come possa essere possibile uscire dalla copertura di molecole note.

Il gruppo di ricerca presso il quale ho svolto il mio lavoro di tesi collabora da diversi anni con l'azienda farmaceutica Sigma-Tau, occupandosi di un progetto finalizzato a sviluppare nuove molecole con attività inibitoria verso Hsp90 e quindi potenzialmente utilizzabili nella terapia antitumorale.

Inizialmente, l'interesse è stato rivolto alla molecola VER50589 ed in particolare alla posizione 4 dellisossazolo, dove è stato dimostrato non essere necessaria la presenza di un gruppo arilico direttamente legato alleterociclo. L'introduzione chemoselettiva di un nitro gruppo in 4 allisossazolo, la sua riduzione e la successiva formazione di derivati ammidici ha permesso non solo,di ottenere molecole con attività paragonabile al derivato VER50589 ma ha anche reso possibile il deposito di una domanda di brevetto europeo, poi esteso a brevetto internazionale. Da studi successivi eseguiti dal gruppo di ricerca del Prof. Simoni, è stato dimostrato che la sostituzione del cloro in posizione 5 della componente resorcinolica con un gruppo iso20 propilico 16b, è in grado di aumentare l'attività di derivati isossazol-4-acilamminici, ottenendo dei valori di binding e citotossicità paragonabili al derivato NVP-AUY922.