Analisi dei geni comt e txnrd2 nella predisposizione alla schizofrenia

Diversi studi di linkage hanno mostrato che la regione 22q11 presenta una delle maggiori probabilità di contenere un locus di suscettibilità.
Dato che codifica per uno dei principali enzimi coinvolti nel metabolismo della dopamina, il gene COMT, localizzato in 22q11, è stato analizzato in numerosi studi di associazione con la schizofrenia, ma con risultati equivoci. Il locus più spesso analizzato all’interno del gene COMT è un polimorfismo funzionale al codone 158 della forma di membrana dell’enzima (codone 108 nella forma solubile) in cui un residuo di guanina è sostituito con un residuo di adenina determinando la transizione aminoacidica Valina-Metionina che causa un cambiamento di due-quattro volte dell’attività enzimatica della proteina.

Il primo studio del gene COMT con la schizofrenia riporta un’evidenza negativa per l’associazione all’elica con il polimorfismo Val158Met in un campione di 78 casi e 78 controlli di origine europea (Daniels et al., 1996). La prima evidenza di un’associazione positiva con la patologia si ha con lo studio di associazione di Karayiorgou su un campione di 157 pazienti e 129 controlli di origina europea confermato successivamente da uno studio di Ohmori et al. su 150 pazienti e 150 controlli di origine asiatica (Karayiorgou et al., 1998; Ohmori et al., 1998).

Il più importante studio di associazione tra il gene COMT e la schizofrenia si deve a Shifman et al. (2002) che ha analizzato in 724 pazienti e 4014 controlli 12 SNP, incluso il polimorfismo Val158Met in cui riporta un’associazione positiva per il genotipo G/G (Val/Val), nel gene COMT nella popolazione israeliana. Shifman trova un’associazione positiva sia nelle frequenze alleliche che genotipiche di altri tre SNP: rs165588, rs165599 e rs737865. Inoltre un ulteriore risultato positivo è stato riscontrato anche nelle frequenze dei quattro aplotipi ricavati dai tre SNP sopra citati.

Scopo del lavoro
La regione 22q11 è una delle aree cromosomiche più frequentemente trovata in linkage con la schizofrenia e quindi con elevata probabilità di contenere almeno un gene di suscettibilità alla malattia. Questa regione è anche nel sito della microdelezione associata con la sindrome velocardiofaciale (VCFS) che conferisce ai pazienti affetti un aumentato rischio di sviluppare malattie psichiatriche, specialmente la schizofrenia.

In questo lavoro abbiamo dapprima valutato l’associazione della schizofrenia con il gene COMT, considerato un gene fortemente correlato alla suscettibilità alla schizofrenia, sia per la sua localizzazione nella regione 22q11, sia per il suo ruolo chiave nella degradazione della dopamina. Successivamente abbiamo anche analizzato la possibile associazione della schizofrenia con il gene TXNRD2, che è parzialmente sovrapposto al gene COMT e che rappresenta un plausibile candidato nella predisposizione alla patologia, dato il suo ruolo nel controllo dell’equilibrio redox cellulare.
A questo scopo abbiamo condotto uno studio di tipo caso-controllo su soggetti italiani utilizzando nove diversi marcatori, due specifici per il gene COMT, due comuni ai due geni e cinque specifici per la TXNRD2.