Ruolo dei recettori colinergici nicotinici nella regolazione della funzionalità dopaminergica

RUOLO DEI RECETTORI COLINERGICI NICOTINICI NELLA REGOLAZIONE DELLA FUNZIONALITA’ DOPAMINERGICA

La nicotina è un alcaloide ad azione psicoattiva, estratta dalle foglie della Nicotiana tabacum. La nicotina agisce stimolando specifici recettori presenti sulla superficie delle cellule, i recettori colinergici, che riconoscono come neurotrasmettitore endogeno l’acetilcolina (ACh). Studi di binding suggeriscono che i nAChR (recettori nicotinici per l’acetilcolina) cerebrali possono essere classificati come recettori ad “alta” e “bassa” affinità. I recettori ad alta affinità comprendono gli assemblaggi eterooligomerici con vari riarrangiamenti stechiometrici, con il sottotipo a4b2 maggiormente espresso. I recettori a bassa affinità sono principalmente assemblaggi omomerici di subunità a7, benchè sia stata suggerita la presenza di altre subunità in recettori di alcune popolazioni neuronali del SNC (sistema nervoso centrale).
Le sostanze d’abuso possono essere considerate come un surrogato della gratificazione naturale, perchè stimolano direttamente i circuiti cerebrali preposti a questa funzione. Tali proprietà sono in grado di condizionare il comportamento motivato. Infatti, una caratteristica fondamentale, comune a tutte le sostanze d’abuso, è la proprietà di fungere da stimolo motivazionale, inducendo comportamenti mirati, tali da produrre come risultato finale il contatto con lo stimolo stesso. La nicotina ha effetti gratificanti non solo nell’uomo ma anche negli animali da esperimento: infatti, gli animali si autosomministrano nicotina nel modello sperimentale della self-administration.
Diversi studi correlano il comportamento motivato dagli stimoli gratificanti all’attività del sistema mesolimbico che utilizza DA (dopamina) come neurotrasmettitore. Tra questi, studi di microdialisi cerebrale hanno dimostrato che diversi farmaci d’abuso tra cui la nicotina, aumentano la liberazione di DA dai terminali DAergici nel corpo striato e nel NA (nucleus accumbens) e questo effetto è stato correlato alle proprietà additive di questi farmaci. L’aumento della liberazione di DA dai terminali striatali è osservabile anche dopo infusione locale di nicotina nello striato, suggerendo che questo effetto potrebbe essere mediato almeno in parte dai recettori nicotinici presenti sui terminali.
E’ stato riportato che l’esposizione prolungata dei recettori nicotinici al ligando naturale determina una riduzione della risposta ad una successiva esposizione. Questo fenomeno, noto come desensibilizzazione, è stato osservato anche con la nicotina. Infatti, studi di elettrofisiologia hanno dimostrato che, mentre l’applicazione acuta di nicotina nel VTA ( area ventrale tegumentale) aumenta la frequenza di scarica dei neuroni DAergici, questo effetto si attenua rapidamente dopo un’esposizione prolungata. In accordo con questi studi, l’esposizione prolungata alla nicotina in vitro, in sinaptosomi di topo, è in grado di ridurre rapidamente la risposta dei nAChR ad una successiva esposizione, come è evidenziato da una riduzione della capacità di rilascio di DA dai sinaptosomi.
Questi risultati hanno portato ad ipotizzare che alterazioni nelle funzioni dei circuiti DAergici coinvolti nella gratificazione, conseguenti all’attivazione e successiva inattivazione dei nAChR, possano svolgere un ruolo importante nella dipendenza da nicotina. Tuttavia non è ancora chiara l’interazione tra i diversi sottotipi di nAChR nella regolazione del rilascio di DA dai terminali presinaptici e quale sia il loro contributo nell’inattivazione funzionale della trasmissione DAergica.

SCOPO DELLA RICERCA

L’obiettivo di questa ricerca è stato quello di chiarire il ruolo dei recettori colinergici nicotinici (nAChR) neuronali, nella regolazione del release di dopamina dai terminali DAergici. In particolare ho valutato:
1. la capacità della nicotina applicata in vivo direttamente nello striato di determinare inattivazione dei nAChR e conseguente riduzione della liberazione di DA;
2. il contributo dei recettori nicotinici ad alta e bassa affinità nel fenomeno dell’inattivazione recettoriale.
Per questi studi ho utilizzato la nicotina e la lobelina, due ligandi per i nAChR che promuovono la liberazione di DA dalle terminazioni nervose DAergiche e che differiscono nell’interazione con i nAChR e negli effetti farmacologici.
In particolare, la nicotina è in grado di attivare i recettori ad alta e bassa affinità, mentre la lobelina si lega solo ai recettori ad alta affinità; la somministrazione sistemica ripetuta di nicotina ma non di lobelina produce un aumento della densità dei nAChR ad alta affinità; la nicotina possiede proprietà di rinforzo positivo, mentre la lobelina è virtualmente inattiva.