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Approccio terapeutico al trattamento del morbo di Huntington

Tesi di Laurea Magistrale

Facoltà: Farmacia

Autore: Maurizio Bianchi Contatta »

Composta da 102 pagine.

 

Questa tesi ha raggiunto 285 click dal 16/12/2016.

Disponibile in PDF, la consultazione è esclusivamente in formato digitale.

 

 

Estratto della Tesi di Maurizio Bianchi

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32" " MODELLI*DI*PATOGENESI* La parte seguente cerca di combinare i differenti modelli patogenetici che interessano il morbo di Huntington, e di proporre un’ipotesi unificatrice che contenga le teorie che riguardino la morte delle cellule attraverso meccanismi di indebolimento mitocondriale, il metabolismo energetico difettoso, lo stress ossidativo e l’apoptosi (figura 8). Restano da risolvere molti problemi notevoli: come l’huntingtina mutante possa causare la morte neuronale, perché sono soprattutto i neuroni striatali ad essere affetti mentre gli altri neuroni che esprimono la stessa proteina rimangono indenni e perché lo sviluppo della patologia ha bisogno di così tanti anni. La soluzione a questi problemi dipende probabilmente da una migliore comprensione sia del ruolo dell’huntingtina nei neuroni, sia dagli effetti derivanti dall’huntingtina mutante sull’omeostasi dei neuroni striatali. L’eccitotossicità del glutammato mediata tramite il recettore di NMDA porta alla distruzione dell’omeostasi intracellulare di Ca 2+ . Una delle ultime conseguenze causate dall’eccitotossicità può essere il rilascio del citocromo C e AIF dal mitocondrio (76,77,78) , che promuovono l’apoptosi. L’omologo umano della proteasi CED-3 cisteina proapoptotica, è chiamato caspasi-3 (79) , e durante l’apoptosi fonde proteoliticamente la struttura cellulare e le proteine nucleari, allo stesso modo delle altre caspasi (77,78) . Caspasi-3 può occupare un ruolo nell’HD, dato che Goldberg e i suoi collaboratori (79) hanno dimostrato che fonde l’huntigtina in maniera specifica e che le lunghe sequenze di poliglutamina rendono l’huntingtina più suscettibile alla fusione della caspasi-3. E’ possibile che i processi legati al rilascio di citocromo C e AIF dal mitocondrio e la conseguente attivazione mediata dalla calcineurina (80) possano anche innescare la cascata delle caspasi, che risulta in ultimo nell’attivazione della caspasi-3. Com’è già accennato, la calcineurina viene attivata dal complesso Ca 2+ /calmodulina. L’huntingtina mutante interagisce con maggiore affinità con la calmodulina (63) .
Estratto dalla tesi: Approccio terapeutico al trattamento del morbo di Huntington