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Proteomica degli exosomi urinari per la ricerca di biomarcatori nella nefropatia diabetica e nelle tubulopatie ereditarie

Tesi di Dottorato

Dipartimento: Dipartimento di Scienze della Salute

Autore: Samuele Corbetta Contatta »

Composta da 179 pagine.

 

Questa tesi ha raggiunto 50 click dal 27/10/2017.

Disponibile in PDF, la consultazione è esclusivamente in formato digitale.

 

 

Estratto della Tesi di Samuele Corbetta

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Introduzione 9 all’aumento dello stress ossidativo [Morrison J et al., 2004]. Si ritiene che l’overproduzione di ROS sia in grado di attivare le vie alternative di utilizzo dell’eccesso di glucosio [Sawa A et al., 1997; Habib SL, 2013]. Inoltre, è stato dimostrato che lo stress ossidativo stimola la produzione di citochine mediante l’attivazione del fattore trascrizionale NF-Kb [Elmarakby AA et al., 2012]. Advanced glycation end-products (AGEs) In presenza di iperglicemia cronica, parte del glucosio in eccesso si combina in maniera non enzimatica con i gruppi amminici di proteine, acidi nucleici e lipidi formando i prodotti terminali della glicosilazione avanzata (advanced glycation end products o AGEs) [Ziyadeh FN et al., 1997; Singh VP et al., 2014]. Nella DN questo processo interessa primariamente le componenti strutturali della GBM e della matrice glomerulare e porta alla formazione dapprima di “early glycosylation end products”, reversibili, e successivamente di “advanced glycosylation end products”, irreversibili. Questi prodotti glicosilati alterano i processi di trasduzione del segnale modificando il livello di citochine, ormoni e radicali liberi; possono inoltre contribuire allo sviluppo delle alterazioni morfologiche [Heidland A et al., 2001; Sasai Y et al., 2012]. Alcuni degli AGEs meglio caratterizzati sono la pentosidina e la N-carbossimetil-lisina (CML); è stato visto che questi due prodotti si accumulano molto precocemente nell’area mesangiale e nella parete capillare glomerulare [Horie K et al., 1997]. Il recettore degli AGEs, chiamato RAGE, è un recettore di membrana membro della famiglia delle immunoglobuline ed è ampiamente espresso in varie tipologie di cellule renali; la sua stimolazione determina l’attivazione di una via di trasduzione del segnale che porta, attraverso il fattore NF- B, alla produzione di citochine pro infiammatorie e del TGF-  [Yang SF et al., 2003]. Il recettore RAGE può anche contribuire direttamente all’infiammazione in qualità di recettore di adesione endoteliale promuovendo così il reclutamento delle cellule infiammatorie [Chavakis T et al., 2003]. Via dell’aldoso reduttasi, via dell’esosamina e protein kinasi C (PKC) Nella via dei polioli il glucosio viene convertito in sorbitolo dall’enzima aldoso reduttasi (ADH) e successivamente in fruttosio dall’enzima sorbitolo deidrogenasi (SDH). In seguito all’iperglicemia cronica parte del glucosio viene maggiormente indirizzato verso questa via; la riduzione del glucosio a sorbitolo richiede NADPH, che viene quindi sottratto al pathway di rigenerazione del glutatione, esacerbando lo stress ossidativo intracellulare. Inoltre, nella prima reazione della via dei polioli si forma un intermedio, il 3-deoxyglucone, che è un precursore degli AGEs. [Morrison J et al., 2004]. Anche un aumento del flusso di glucosio attraverso il pathway dell’esosamina è stato correlato ai meccanismi patogenetici della DN, in particolar modo alla produzione del TGF- . In questa via il fruttosio-6-fosfato, intermedio della glicolisi, vene convertito in glucosammina-6-
Estratto dalla tesi: Proteomica degli exosomi urinari per la ricerca di biomarcatori nella nefropatia diabetica e nelle tubulopatie ereditarie