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Nuovi antagonisti dell'acido glutammico sul recettore AMPA appartenenti alla serie strutturale delle Triazolo– [1-5-a] Chinossaline

Estratto della Tesi di Vasilios Dimos

Estratto dalla tesi: Nuovi antagonisti dell'acido glutammico sul recettore AMPA appartenenti alla serie strutturale delle Triazolo– [1-5-a] Chinossaline
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synaptic density), una proteina della famiglia delle guanilatochinasi associate alla 
membrana (MAGUK) di cui fanno parte anche PSD-93, SAP-97 e SAP-102. Tra l’altro, 
recentemente è stato ipotizzato che tali proteine siano coinvolte nei meccanismi del 
dolore cronico (Tao and Raja, 2004) e questo ha fatto pensare ad un possibile utilizzo 
di antagonisti sul recettore NMDA come farmaci utili per la cura di questa patologia. 
Per quanto riguarda la regolazione dell’attivazione, come già accennato 
precedentemente, questo recettore è piuttosto particolare, in quanto a differenza di altri 
recettori ionotropi esso ha bisogno non solo del legame con un agonista, ma anche del 
legame con il co-agonista glicina e di un voltaggio di membrana appropriato. Infatti, in 
condizioni di riposo il canale ionico associato al recettore è bloccato dal Mg
2+
 e tale 
blocco viene rimosso per depolarizzazione della membrana postsinaptica (Nowak et 
al., 1984; Mayer et al., 1984).  
Il canale ionico associato al recettore è permeabile al Na
+
, che contribuisce alla 
depolarizzazione postsinaptica, e al Ca
2+
 che genera i transienti di calcio intracellulari. 
Proprio attraverso questo ingresso di calcio il recettore NMDA localizzato nelle sinapsi 
eccitatorie esplica i suoi ruoli fisiologici intracellulari. Recentemente, però, è stato 
osservato che esistono recettori NMDA extrasinaptici il cui ruolo fisiologico non è 
ancora stato definito, ma i risultati finora ottenuti sembrano ipotizzare ruoli opposti di 
questi recettori. Infatti, sembra che i recettori sinaptici vengano attivati in condizioni 
normali dal L-Glu e siano responsabili delle azioni fisiologiche, quelli extrasinaptici, 
invece, si attiverebbero solo in presenza di elevate quantità di neurotrasmettitore e 
innescherebbero una catena di eventi tali da causare danni cellulari (Hardingham and 
Bading, 2003). Questo farebbe supporre che i recettori sinaptici ed extrasinaptici siano 
diversi per struttura e soprattutto siano probabilmente collegati a effettori intracellulari 
diversi. 
Un’altra caratteristica peculiare del recettore NMDA è la sua modulazione da parte 
di sostanze endogene. Tra queste la glicina, come già accennato precedentemente, 
riveste un ruolo molto importante. Infatti, da alcuni anni tale aminoacido è considerato 
un vero e proprio co-agonista del glutammato sul recettore NMDA (Thomson, 1989). 
Anche le poliamine, l’acido arachidonico, gli idrogenioni e lo ione Zn
2+
 modulano la 
risposta di questo recettore legandosi a siti allosterici (figura 3) (Collingridge and 
Lester, 1989). Alcune sostanze esogene (MK-801, PCP, ketamina) si legano, invece, 
all’interno del canale ionico in modo più o meno selettivo sulle varie subunità (Williams, 
1993; Buller et al., 1994; Khor et al., 1994; Williams et al., 1994) e bloccano la risposta 
recettoriale NMDA in maniera non competitiva.

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Nuovi antagonisti dell'acido glutammico sul recettore AMPA appartenenti alla serie strutturale delle Triazolo– [1-5-a] Chinossaline

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Informazioni tesi

  Autore: Vasilios Dimos
  Tipo: Laurea II ciclo (magistrale o specialistica)
  Anno: 2003-04
  Università: Università degli Studi di Firenze
  Facoltà: Farmacia
  Corso: Farmacia e farmacia industriale
  Relatore: Alessandro Galli
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 117

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