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ANTIDEPRESSIVI CLASSICI, SSRI E NRI


Il metabolismo degli antidepressivi e degli stabilizzatori dell’umore è operato dal sistema enzimatico del citocromo P450. Gli enzimi CYP450 seguono in principio di trasformare il substrato nel prodotto, e quindi tale enzima , presente nella parete intestinale o nel fegato, converte il farmaco-substrato in un prodotto biotrasformato che viene riversato nel circolo ematico.
Vi sono diversi sistemi CYP450 noti; ma i principali per il metabolismo degli antidepressivi e degli stabilizzatori dell’umore sono: 1A2, 2D6 e 3A4.
Alcuni antidepressivi triciclici sono substrato del CYP450 1A2; questo enzima demetila i TCA, senza però inattivarli, ed esso è inibito da un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina.
Un altro enzima importante per gli antidepressivi è il CYP450 2D6; questo enzima idrossila i TCA e li attiva, ed esso è inibito da alcuni inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina.
Un terzo enzima CYP450 importante per gli antidepressivi e gli stabilizzatori dell’umore è il 3A4: alcune benzodiazepine sono substrato di esso, mentre alcuni antidepressivi sono inibitori di esso; la contemporanea somministrazione del substrato e dell’inibitore determina l’aumento dei livelli del substrato.

- inibitori immediati delle monoaminossidasi (MAOI): furono i primi antidepressivi efficaci ad esser scoperti.
I primi inibitori delle MAO erano tutti inibitori irreversibili dell’enzima, cioè composti che legati alla MAO bloccano per sempre la sua attività enzimatica, permettendone il ripristino solo quando l’enzima viene nuovamente sintetizzato, per questo vengono talvolta detti “inibitori suicidi”.
Esistono 2 tipi di MAO: MAO A che metabolizza i neurotrasmettitori monoaminergici più strettamente legati alla depressione (serotonina e noradrenalina) e alla pressione arteriosa (noradrenalina) e MAO B che converte alcuni substrati aminergici in tossine che possono arrecare danno ai neuroni.
Per il trattamento della depressione, è disponibile una nuova classe di MAOI, conosciuti come inibitori reversibili delle MAO A (RIMA), che a differenza delle MAOI esplicano un’inibizione di breve durata e caratterizzata da una predominante selettività verso l’enzima MAO-A.
- antidepressivi triciclici (TCA):si scoprirono le loro proprietà antidepressive, durante il trattamento inefficace nella schizofrenia. Essi bloccano le pompe per la ricaptazione sia della serotonina che della noradrenalina, nonché, in misura minore della dopamina.
Alcuni TCA hanno maggiore potenza come inibitori della ricaptazione della serotonina, altri della noradrenalina, tuttavia, la maggior parte bloccano la ricaptazione sia della serotonina che della noradrenalina.
Inoltre, tutti i TCA hanno anche altre 3 azioni: 1)  blocco dei recettori colinergici muscarinici, 2) blocco dei recettori H1 per l’istamina, 3) blocco dei recettori alfa 1-adrenergici.
Mentre il blocco della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina spiegano la loro azione terapeutica, le altre 3 azioni spiegano i loro effetti collaterali.
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