Farmacologia - Pagina: 13

instabilità dei farmaci nella soluzione acquosa acida dello stomaco. 4) Profarmaci per migliorare la biodisponibilità. Molti profarmaci esteri sono usati per “mascherare” i gruppi funzionali ionizzabili di una molecola che non permettono l’attraversamento delle membrane cellulari. Un esempio di profarmaco utile per ottenere una migliore biodisponibilità del farmaco è la pivampicillina, profarmaco dell'antibiotico ampicillina. La pivampicillina è stata ottenuta tramite l'esterificazione della funzione carbossilica della molecola dell'ampicillina. Il profarmaco che avendo una elevata lipofilia viene assorbito più efficacemente, viene rapidamente idrolizzato dalle esterasi nel sangue con liberazione dell'ampicillina come metabolita "attivo" e di acido pivalico ed aldeide acetica che poi viene ossidata. La migliore biodisponibilità della pivampicillina conseguente all'aumento della frazione assorbita, ha permesso di ridurre del 50% circa la dose di somministrazione orale rispetto all'ampicillina. 5) Profarmaci per diminuire la tossicità e gli effetti collaterali. Un esempio è l'aspirina (acido acetil- salicilico) profarmaco dell’acido salicilico. L’ossidrile fenolico dell’acido salicilico responsabile del sanguinamento gastrico, è stato "mascherato" come estere acetico rendendo così la molecola più lipofila; per questo l'aspirina viene assorbita rapidamente nello stomaco e nella prima parte dell’intestino tenue, ma viene poi idrolizzata dalle esterasi sieriche liberando l'acido salicilico. Sono inoltre in uso alcuni farmaci, come i farmaci antivirali a struttura nucleosidica come la zidovudina e i nucleosidi aciclici come l’aciclovir ed altri, che possono essere considerati profarmaci. Questi, infatti, non sono tossici per le cellule ma diventano attivi cioè tossici per le cellule infettate dai virus dopo essere stati fosforilati dagli enzimi a derivati trifosfati. 6) Profarmaci per prolungare la durata d’azione. Alcune forme di profarmaci possono migliorare la stabilità metabolica del farmaco progenitore rallentandone la escrezione e prolungando la durata d’azione. Un esempio è la azatioprina, un profarmaco della 6-mercaptopurina, farmaco che viene usato nei trapianti come immunosoppressore, ma che lo svantaggio di essere escreto velocemente. L’azatioprina viene convertita lentamente nel farmaco prolungandone così l’azione. RICORDA: Non tutti i farmaci sono profarmaci!!! In certi casi il metabolismo porta alla formazione di metaboliti tossici. Esempio del paracetamolo (tachipirina): alle dosi terapeutiche, un metabolita del paracetamolo potenzialmente tossico, l'N- acetil-p- benzochinonimina, viene prodotto nel fegato dal sistema enzimatico citocromo P-450 dipendente e successivamente detossificato dal deposito di glutatione epatico. In caso di sovradosaggio acuto, livelli eccessivi di questo metabolita riducono gli accumuli epatici di glutatione e ne deriva necrosi epatocellulare (epatite fulminante). L'antidoto del paracetamolto è l'N-acetil-cisteina. Storia naturale del farmaco: Farmacocinetica relazioni dose/tempo o tempo/effetto Farmacodinamica relazioni dose/effetto Effetto specifico legato a un preciso recettore e sistema di trasduzione intracellulare Effetto aspecifico non legato a recettori (ad es. di tipo chimico-fisico) Effetto selettivo specificamente orientato ad un preciso tessuto, organo o sistema.