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RM: MALATTIE CAUSATE DA SINGOLI GENI

1) PKU: se non trattata determina valori del QI < a 50. E’ una malattia recessiva causata da un singolo gene (PAH), le cui mutazioni portano alla produzione di un enzima che non agisce correttamente, ovvero non è in grado di degradare la fenilanana, la quale viene assunta tramite il cibo, soprattutto carni rosse, e se non metabolizzata si accumula e danneggia lo sviluppo del cervello.
La genetica molecolare della PKU non risulta così semplice, perché nel gene PAH, che si trova sul cromosoma 12, sono state identificate più di 100 mutazioni differenti, alcune delle quali causano forme di ritardo più lievi e possono indurre anche effetti differenti sul prodotto genico e tale variabilità rende più complessa la comprensione dei processi che conducono alla malattia; ciò rende difficoltosa anche la diagnosi mediante analisi del DNA, poiché devono essere utilizzati marcatori del DNA che identifichino tutte le mutazioni.
Ma è importante sottolineare che non sarà la conoscenza del gene singolo che causa la PKU a portare a programmi di sterilizzazione o di ingegnerizzazione genetica, ma piuttosto sarà una dieta povera  di fenilanina, dunque un intervento ambientale, a prevenire lo sviluppo del ritardo.
Nonostante gli interventi preventivi, gli individui con la PKU tenderanno ancora ad avere un valore di QI inferiore alla media, specialmente quando la dieta povera di fenilanina non è stata rigorosamente osservata.
La raccomandazione, dunque, è quella di seguire la dieta il più a lungo possibile, almeno per tutta l’adolescenza; e le donne con la PKU devono sottoporsi alla dieta nuovamente, prima di iniziare una gravidanza per prevenire il rischio che i loro alti livelli di fenilanina arrechino danni al feto.
2) SINDROME DELL’X-FRAGILE: è la seconda causa di RM dopo la sindrome di Down ed è la più comune forma ereditaria; essa è due volte più frequente nei maschi rispetto alle femmine.
I maschi affetti mostrano RM moderato o lieve e alcuni hanno un’intelligenza normale; per quanto riguarda le femmine, solo la metà ne è affetta, poiché uno dei due cromosomi X nelle femmine viene inattivato.
I maschi con l’X-fragile hanno un valore del QI, che solitamente decresce dopo l’infanzia, orecchie a sventola, viso allungato caratterizzato da una mandibola prominente e, dopo l’adolescenza, testicoli ingrossati; mostrano solitamente un insolito modo di parlare, scarsa tendenza ad incrociare lo sguardo con gli altri e tendenza ad agitare le mani; spesso si osserva un tipo di parlate, definita CLUTTERING, caratterizzata dall’essere veloce, occasionalmente falsata e ripetitiva e anche da discorsi disorganizzati; la capacità spaziale è più compromessa delle capacità verbali; e la capacità di espressione è più compromessa della capacità di comprensione.
La sindrome dell’ X-fragile è causata dall’espansione di una tripletta (CGG) sul cromosoma X: genitori che ereditano cromosomi X con un numero di ripetizioni nella norma (da 6 a 54 ripetizioni) possono produrre oociti e spermatozoi con un’espansione del numero delle triplette (fino a 200 ripetizioni), tale espansione è chiamata PREMUTAZIONE, e di per sé non causa RM nella progenie, ma risulta essere instabile e spesso porta ad espansioni molto più rilevanti (più di 200 ripetizioni) nelle generazioni successive.
Il rischio che una premutazione si espanda e diventi una mutazione completa aumenta nell’arco di 4 generazioni dal 5 al 50%, sebbene non sia ancora possibile predire quando una premutazione evolverà a mutazione competa.
La ripetizione di triplette impedisce la trascrizione di un gene (FMR1) situato nelle vicinanze.
3) SINDROME DI RETT: è la seconda causa più comune di RM, dopo la sindrome di Down, nelle donne.
Essa palesa pochi effetti durante l’infanzia, ma all’età di 5 anni le bambine sono incapaci di reggersi in posizione eretta, di parlare o di usare le mani. Il gene è stato mappato sul braccio lungo del cromosoma X e le mutazioni del gene MECP2 sono le responsabili di circa un terzo dei casi.
I maschi con mutazioni in MECP2 solitamente muoiono prima o poco dopo la nascita.


ALTRE MALATTIE CAUSATE DA GENI SINGOLI, conosciuti per altri effetti primati, diversi dal ritardo mentale, ma che comunque hanno effetti sul QI sono:
1) DISTROFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE (DMD): è una malattia recessiva legata al cromosoma X.
E’ una malattia neuromuscolare che, a cominciare dall’infanzia, causa la progressiva perdita del tessuto muscolare, solitamente porta al decesso entro il ventesimo anno di età a causa di insufficienza respiratoria o cardiaca; le capacità verbali sono più compromesse delle capacità non verbali.
Non è noto il modo col quale la distrofina influenzi la funzione cognitiva, ma è noto che la proteina è presente tanto nel cervello quanto nel tessuto muscolare.
Una mutazione del gene DMD si manifesta spontaneamente nei topi, ma sebbene la mutazione riduca il livello di distrofina nei muscoli e nel cervello, pochi sono i sintomi rilevati nei topi; invece per l’uomo la mutazione è letale. Questa differenza tra specie suggerisce che i topi possiedono alcuni meccanismi compensatori che potrebbero essere sfruttati per il miglioramento della patologia nell’uomo.
2) SINDROME DI LESCH-NYHAN: è un’altra malattia recessiva legata al cromosoma X; il comportamento più impressionante di questa malattia è il comportamento autodistruttivo compulsivo:  mordersi le labbra e le dita in modo così grave da portare a massicce perdite di tessuti. Tale comportamento, seppur doloroso per il soggetto, risulta incontrollabile.
Molti individui presentano moderate o gravi difficoltà di apprendimento, ma un’inalterata memoria di eventi passati, recenti o remoti.
Come nella PKU e nella DMD, le mutazioni coinvolte sono molte, mutazioni nel gene HPRT1 hanno effetti estesi sui sistemi dopaminergici.
3) NEUROFIBROMATOSI DI TIPO 1 (NF1): comporta tumori della pelle e dei tessuti nervosi; i sintomi cominciano con chiazze cutanee color caffellatte che compaiono durante l’infanzia; le masse tumorali non sono maligne, ma causano soprattutto disturbi estetici e problemi più seri se determinano la compressione di un nervo. Le abilità non verbali sono più compromesse delle abilità verbali. Essa è causata da un allele dominante sul cromosoma 17, ereditato dal padre in più del 90% dei casi.
di Anna Battista
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