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Ottimizzazione multiparametrica di proprietà ADME di una classe di candidati farmaci in fase di studio preclinico: messa a punto di screening in vitro e correlazione con la farmacocinetica in vivo

Una tra le principali cause di insuccesso di nuovi candidati farmaci è un profilo ADME (Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo ed Escrezione) inadeguato. In processo di ricerca in ambito farmaceutico è quindi attualmente strutturato in modo da fornire una caratterizzazione preclinica il più estesa possibile e ottimizzare le sopraccitate proprietà al fine di incrementare la probabilità di successo del composto di interesse portato in sviluppo. A tal proposito l'obiettivo di questa tesi è stato loscreeening del profilo ADME di una classe di candidati farmaci anti-iperalgesici per il dolore neuropatico, al fine di individuare uno o più Lead Compounds. Il target profile di questi composti è una buona biodisponibilità orale e la capacità di attraversare la barriera ematoencefalica poichè il target biologico è situato nel SNC. I composti attivi su saggi di binding recettoriale, sono stati valutati per le loro proprietà ADME attraverso saggi in vitro ed in un secondo momento attraverso caratterizzazione farmacocinetica in vivo su diversi modelli animali (ratti, topi, cani). Al fine di completare il pool di saggi ADME disponibili nel nostro laboratorio e perfezionare l'estrapolazione dei parametri in vivo è stato messo a punto un saggio di Protein Binding plasmatico attraverso le tecniche dell'Ultrafiltrazione e della Dialisi all'equilibrio, entrambe ottimizzate accoppiando a bassi volumi di preparato rapidi tempi di analisi via UPLC/MS/MS

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- 3 - 1.Introduzione Tale studio è stato condotto attraverso una caratterizzazione sia delle proprietà in vitro che di quelle in vivo. Parallelamente è stato messo a punto un saggio di Plasma Protein Binding per completare il pannello di saggi in vitro già presenti. Questo approccio multiparametrico è importante nel processo di drug discovery poiché consente di ottenere un gran numero di informazioni che nel complesso guidano la scelta dei composti più promettenti e potenzialmente destinati a essere sviluippati. 1.1 Pianificazione delle strategie di Drug discovery Quando si parla di drug discovery si intende un processo complesso che emerge dalla sinergia di tre branche che hanno subito una importante evoluzione a partire dagli anni ’90: chimica, biologia molecolare e automazione. La chimica ha introdotto metodi innovativi di produzione di nuove classi di composti organici, e tra questi l’approccio combinatoriale è sicuramente quello di maggior interesse. Il risultato è stata l’incrementata capacità di esplorazione del cosiddetto “chemistry space”, che descrive la relazione multidimensionale tra struttura molecolare e attività biologica dei composti. Inoltre sono stati introdotti nuovi strumenti cognitivi nell’ambito della chimica strutturale come gli studi in silico di docking molecolare, la mappatura dei siti di binding L’obiettivo di questo studio è stato lo studio del profilo ADME di una libreria di composti al fine di individuare uno o più candidati attivi sul dolore neuropatico cronico. Il target profile di questi candidati farmaci prevede che i composti siano somministrabili per via orale possibilmente una sola volta al giorno e che non abbiano interazioni con altri farmaci. Dovranno quindi essere assorbiti attraverso l’epitelio intestinale, distribuirsi adeguatamente al fine di attraversare la barriera ematoencefalica essendo il target biologico situato a livello del Sistema Nervoso Centrale e non dovranno infine inibire i principali citocromi dela famiglia P450.

Laurea liv.II (specialistica)

Facoltà: Scienze Biotecnologiche

Autore: Davide Pugliese Contatta »

Composta da 131 pagine.

 

Questa tesi ha raggiunto 1520 click dal 04/09/2009.

 

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Disponibile in PDF, la consultazione è esclusivamente in formato digitale.