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Dati preliminari sulle alterazioni del colesterolo intracellulare nella malattia Alzheimer mediante metodi di imaging

Informazioni tesi

  Autore: Fabrizio Angius
  Tipo: Tesi di Dottorato
Dottorato in Dottorato di ricerca in Scienze morfologiche
Anno: 2009
Docente/Relatore: Giacomo Diaz
Istituito da: Università degli Studi di Cagliari
Dipartimento: Dipartimento di Scienze e tecnologie biomediche
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 90

Il colesterolo libero (CL) è presente nelle membrane, in particolar modo in quelle plasmatiche, mentre gli esteri del colesterolo (EC) sono generalmente situati nei lipid droplets (LD), costituendo la maggior riserva intracellulare di lipidi. È ben noto che cambiamenti nell’organizzazione dei lipidi intracellulari possono condizionare profondamente alcune funzioni cellulari quali la trasduzione del segnale ed il traffico di membrane, e che le cellule hanno sviluppato una sofisticata e complessa rete di meccanismi atti al mantenimento del livello del CL entro certi valori. I principali meccanismi che regolano la concentrazione di CL sono: la sintesi stessa del colesterolo nel reticolo endoplasmatico (RE), l’esterificazione del colesterolo nei LD e l’idrolisi dell’estere del colesterolo nei LD e lisosomi. A loro volta questi meccanismi, prevalentemente enzimatici, sono controllati da un insieme di sensori che attivano od inibiscono l’espressione di alcuni geni o l’attività di enzimi.

Studi più recenti hanno riportato che alterazioni del metabolismo del colesterolo giocano un ruolo essenziale non solo nelle patologie dovute a diete non corrette e/o ipercaloriche od a componenti genetiche ed immunitarie (i.e., obesità, diabete, aterosclerosi), ma anche in patologie che apparentemente non mostrano avere punti in comune con il metabolismo lipidico. Infatti è stato appurato come alterazioni dell’omeostasi del colesterolo modulano la formazione della β-amiloide (βA), la proteina responsabile della formazione delle caratteristiche placche senili presenti nel SNC dei soggetti affetti da Malattia di Alzheimer (AD). Una tra le ipotesi più accreditata è che livelli alterati del colesterolo possano indurre una destabilizzazione dell’integrità funzionale e strutturale dei microdomini di membrana (rafts) e dell’attività degli enzimi amiloidogenici ad essi associati.

Sfruttando l’insieme di queste conoscenze ed alcune nostre recenti acquisizioni sulla identificazione delle tre principali componenti lipidiche intracellulari (colesterolo libero, lipidi neutri e lipidi polari) in microscopia a fluorescenza, abbiamo voluto verificare se, analogamente a quanto avviene nel SNC, esistano alterazioni del metabolismo del colesterolo anche nelle cellule periferiche dei pazienti AD (i.e., fibroblasti cutanei e linfomonociti).

Nel loro insieme i nostri risultati hanno dimostrato che nelle cellule di tessuti periferici, da noi esaminati, dei pazienti AD è presente un accumulo intracellulare di colesterolo sia libero che esterificato nella zona perinucleare, in accordo con quanto osservato nelle cellule del SNC di soggetti AD.

Queste osservazioni sostengono l’ipotesi che l’alterazione dell’omeostasi del colesterolo sia un fenomeno che coinvolge non solo le cellule del SNC ma anche le cellule dei tessuti periferici dei pazienti AD, e propongono tali cellule come potenziale modello per approfondire lo studio dei meccanismi citopatologici di AD, individuare nuovi markers diagnostici e monitorare lo sviluppo della malattia come pure gli effetti di nuove terapie.

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------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ABSTRACT ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ix Il colesterolo libero (CL) è presente nelle membrane, in particolar modo in quelle plasmatiche, mentre gli esteri del colesterolo (EC) sono generalmente situati nei lipid droplets (LD), costituendo la maggior riserva intracellulare di lipidi. È ben noto che cambiamenti nell’organizzazione dei lipidi intracellulari possono condizionare profondamente alcune funzioni cellulari quali la trasduzione del segnale ed il traffico di membrane, e che le cellule hanno sviluppato una sofisticata e complessa rete di meccanismi atti al mantenimento del livello del CL entro certi valori. I principali meccanismi che regolano la concentrazione di CL sono: la sintesi stessa del colesterolo nel reticolo endoplasmatico (RE), l’esterificazione del colesterolo nei LD e l’idrolisi dell’estere del colesterolo nei LD e lisosomi. A loro volta questi meccanismi, prevalentemente enzimatici, sono controllati da un insieme di sensori che attivano od inibiscono l’espressione di alcuni geni o l’attività di enzimi [4]. Studi più recenti hanno riportato che alterazioni del metabolismo del colesterolo giocano un ruolo essenziale non solo nelle patologie dovute a diete non corrette e/o ipercaloriche od a componenti genetiche ed immunitarie (i.e., obesità, diabete, aterosclerosi), ma anche in patologie che apparentemente non mostrano avere punti in comune con il metabolismo lipidico. Infatti è stato appurato come alterazioni dell’omeostasi del colesterolo modulano la formazione della β-amiloide (βA), la proteina responsabile della formazione delle caratteristiche placche senili presenti nel SNC dei soggetti affetti da Malattia di Alzheimer (AD). Una tra le ipotesi più accreditata è che livelli alterati del colesterolo possano indurre una destabilizzazione dell’integrità funzionale e strutturale dei microdomini di membrana (rafts) e dell’attività degli enzimi amiloidogenici ad essi associati. Sfruttando l’insieme di queste conoscenze ed alcune nostre recenti acquisizioni sulla identificazione delle tre principali componenti lipidiche intracellulari (colesterolo libero, lipidi neutri e lipidi polari) in microscopia a fluorescenza, abbiamo voluto verificare se, analogamente a quanto avviene nel SNC, esistano alterazioni del metabolismo del

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Parole chiave

alzheimer
colesterolo
esteri del colesterolo
fibroblasti
fluorescenza
linfomonociti
microscopia

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