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Sintesi e valutazione biologica di inibitori di Hsp90 a struttura 5-aril-4-alchil/aril ammino-isossazol-3-carbossiammidica: nuova classe di molecole a potenziale attività antitumorale

Informazioni tesi

  Autore: Francesca Orsini
  Tipo: Tesi di Laurea Magistrale
  Anno: 2010-11
  Università: Università degli Studi di Ferrara
  Facoltà: Farmacia
  Corso: Chimica e Tecnologia Farmaceutiche
  Relatore: Daniele Simoni
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 52

Il chaperone molecolare Heat Shock Protein (Hsp90) fa parte di questa famiglia e regola la stabilità, l’attivazione e la funzione biologica di numerose proteine clienti implicate nella regolazione del ciclo cellulare e trasduzione dei segnali. Per queste ragioni, Hsp90 è stato considerato un potenziale target nella terapia antitumorale. Il suo funzionamento è diretto da un sito posto all’N terminale in grado di legare l’ATP e di idrolizzarlo ad ADP.
La ricerca di inibitori di Hsp90 ha portato alla scoperta di alcuni composti naturali, la Geldanamicina, un benzochinolone-ansamicina; il Radicicolo, un antibiotico macrolidico; la Novobiocina, un antibiotico cumarinico. Invece attraverso lo studio cristallografico delle interazioni Hsp90/ATP sono state sintetizzate nuove molecole come scaffold purinici e derivati pirazolico/isossazolico resorcinoli.
Negli ultimi anni il gruppo di ricerca dove ho svolto il mio lavoro di tesi ha individuato una nuova serie di inibitori di Hsp90 4-isossazol acilamminici strutturalmente correlati al derivato VER50589. Nell’ambito di questo progetto, il mio lavoro di tesi è stato finalizzato ad incrementare gli studi SAR di queste molecole sintetizzando 2 serie di composti:
-una in cui è stata modificata la posizione 3 dell'isossazolo inserendo degli atomi di fluoro, mantenendo inalterata la funzionalità ammidica in posizione 4;
-una seconda serie in cui il gruppo ammidico presente in posizione 4 dell’isossazolo è stato sostituito con un gruppo amminico.
La ridotta attività dei derivati amminici rispetto a quelli ammidici potrebbe essere spiegata dagli studi di docking che dimostrano come il carbonile ammidico in posizione 4 dell’isossazolo possa creare un ulteriore interazione con la Lys58 della tasca ATPasica della proteina, interazione che con i derivati amminici viene a mancare.

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CAPITOLO I 1.1 Introduzione Hsp90 è una Heath shock protein, una famiglia di chaperoni molecolari 1 altamente conservata ed espressa sia negli organismi eucarioti che procarioti. Il loro ruolo è legato al mantenimento della struttura delle proteine secondo quattro aspetti principali: • assicurano il raggiungimento e il mantenimento del corretto stato conformazionale delle catene polipeptidiche appena sintetizzate; • dirigono l'assemblaggio di complessi multi-enzimatici; • aiutano il mantenimento o la creazione di uno stato parzialmente non ripiegato delle proteine (folding), favorendone cos il trasporto attraverso le membrane dei ì mitocondri o dei plastidi; • stabilizzano le proteine danneggiate formatesi a seguito di stress chimici o fisici facilitandone la rinaturazione e/o la degradazione. In condizioni fisiologiche, la quantità di Hsp90 2 presente nell'organismo è stimata intorno all'1-2% di tutte le proteine cellulari ed è associata ad una vasta gamma di proteine dette “clienti”, che dipendono dalla funzione chaperonica di Hsp90 per acquisire la conformazione attiva. L'espressione di Hsp90 aumenta di circa dieci volte 3 quando la cellula è esposta a stress fisiologici quali calore, metalli pesanti, ipossia e bassi valori di pH, questa overespressione favorisce la sopravvivenza cellulare. 1

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