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Nuovi inibitori di heat shock protein 90 (Hsp90) a struttura 5-aril-4-acilammino-isossazol-3-carbossietilammidica con potenziale attività antitumorale

Informazioni tesi

  Autore: Elena Serra
  Tipo: Laurea liv.II (specialistica)
  Anno: 2010-11
  Università: Università degli Studi di Ferrara
  Facoltà: Farmacia
  Corso: Chimica e tecnologia farmaceutiche
  Relatore: Daniele Simoni
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 43

Hsp90 chaperone molecolare (proteine da shock termico 90) è un componente proteico appartenente ad un complesso di chaperoni molecolari, coinvolto nel folding, nella maturazione e nella stabilizzazione di una serie di molecole di segnalazione che controllano la proliferazione, la sopravvivenza e la trasformazione cellulare. Funziona con una modulazione di una serie di proteine tumore-associate, collettivamente denominate ''clienti''. L'inibizione di Hsp90 provoca destabilizzazione simultanea e degradazione delle proteine clienti che provocano la soppressione della crescita del tumore. Valutazioni cliniche e precliniche di diversi inibitori di Hsp90 ne hanno dimostrato un effetto antitumorale sia come agente singolo o in combinazione con la chemioterapia. Gli inibitori Hsp90 attuali sono suddivisi in diverse classi sulla base delle diverse modalità di inibizione:
1) blocco del legame dell'ATP,
2) interruzione dell’interazione cochaperone/Hsp90
3) antagonismo client/Hsp90
4) interferenza con modificazioni post-traduzionali di Hsp90.
Le diverse funzioni delle isoforme di Hsp90 e la selettività dei farmaci per una particolare isoforma necessitano però di continue indagini e quindi, per quanto possibile, in questo lavoro si è cercato di riassumere le conoscenze sul meccanismo di azione di Hsp 90 ,valutare la prospettiva clinica degli inibitori e comunicarvi quali sono stati i nostri punti di vista nella loro progettazione.
In particolare in questo mio anno di tesi abbiamo posto l’attenzione su una nuova classe di composti con scaffold 3,4- isossazoldiamide valutando un eccellente profilo di binding (1-40 nM), una modesta attività anti- proliferativa e un un’attività inibitoria Hsp90 per alcuni aspetti migliore dei derivati 4,5-diarilisossazolici.

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3 CAPITOLO I 1.1Chaperoni molecolari e loro classificazione I chaperoni molecolari sono stati definiti “proteine che legano e stabilizzano i conformeri instabili di altre proteine e ne facilitano la corretta funzione in vivo tramite il folding, l'assemblaggio oligomerico, il trasporto verso specifici compartimenti della cellula e l'eliminazione in seguito ad un processo di degradazione”. 1,2 I chaperoni non determinano la struttura terziaria del folding delle proteine ma le aiutano ad assumere la struttura più efficiente per svolgere le loro funzioni, tuttavia, solo alcuni di essi sono in grado di aumentare il processo del folding proteico comportandosi come veri e propri catalizzatori, questi chaperoni sono chiamati “folding catalizzatori”. I chaperoni sono di vitale importanza per le nostre cellule durante il loro intero ciclo di vita e sono necessari ancora di più dopo stress ambientale quale shock termico, avvelenamenti, bruschi cambiamenti nell‟ambiente cellulare; svolgono, inoltre, un ruolo essenziale nell‟eziologia di numerose patologie (cancro, malattie autoimmuni, diabete, ischemie) ricoprendo in tal modo un ruolo importante nelle pratiche cliniche. Esistono diverse famiglie di chaperoni molecolari, deputate a svolgere ruoli essenziali per la cellula e la classificazione è stata fatta sulla base dei loro pesi molecolari, espressi in KDa e che affiancano solitamente la sigla Hsp, come riportato in tabella 1: TABELLA 1 .Maggiori famiglie di chaperoni molecolari Chaperoni molecolari Funzione dei chaperoni Eucariotici Hsp27,small heat-shock Previene l’aggregazione delle proteine Proteins e il rilascio delle proteine da aggregati Hsp60 Previene l’aggregazione delle proteine e aiuta il folding delle proteine Hsp70,grp78,BiP Previene l’aggregazione delle proteine, e aiuta il folding delle proteine. Hsp 90,grp94 Previene l’aggregazione delle proteine. Hsp110 Rilascia proteine da aggregati

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Parole chiave

tumore
isoforme
hsp90
isossazoli
proteine clienti
inibitori antitumorali
chaperoni molecolari
ciclo atpasico
meccanismi antitumorali

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