La vera espressione della vita nell'innata perfezione del microbiota intestinale

INTRODUZIONE  
L'organismo umano è una struttura complessa composta da cellule appartenenti a 
tutti e tre i domini della vita sulla Terra: 
1. Eukarya; 
2. Bacteria; 
3. Archaea; 
Le cellule batteriche di oltre mille unità tassonomiche sono condensate in un 
particolare dominio collettivo funzionale, il microbioma intestinale. Il microbioma 
costituisce l'ultimo organo umano oggetto di ricerca attiva. Come altri organi, e 
nonostante la sua intrinseca complessità, il microbioma viene prontamente ereditato, 
in un processo che probabilmente coinvolge la dinamica della legge del potere del 
"piccolo mondo" nella costruzione dei neonati. Come qualsiasi altro organo, il 
microbioma ha fisiologia e patologia e la salute individuale. Potrebbe essere 
danneggiata quando la sua struttura collettiva della popolazione viene alterata. La 
diagnostica delle malattie microbiomiche comporta studi metagenomici. Le terapie 
della patologia indotta dal microbioma comprendono il trapianto di microbiota, una 
tecnica sempre più disponibile. Forse sta nascendo una nuova specialità medica, la 
microbiomologia. I mammiferi sono complessi di cellule e batteri organizzati in 
organi funzionali, tessuti e comunità cellulari. La biologia umana non può più 
occuparsi solo di cellule umane: i microbiomi in diversi siti del corpo e la 
metagenomica funzionale devono essere considerati parte della biologia dei sistemi. 
L'emergere della metagenomica ha portato alla generazione di vasti set di dati di geni 
e percorsi microbici presenti in diversi habitat corporei. 
Le profonde differenze tra i microbiomi in vari siti del corpo rivelano come i 
metagenomi contribuiscono alla funzione dei tessuti e degli organi. Poiché i metodi 
di sequenziamento del DNA di prossima generazione forniscono dati sul 
metagenoma intero oltre al profilo dell'espressione genica, alla metaproteomica e alla 
metabonomica, le differenze nella composizione e nella funzione microbica sono 
collegate agli stati di salute e malattia in diversi organi e tessuti. I parametri globali 
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delle comunità microbiche possono fornire preziose informazioni sullo stato di salute 
umana e sulla predisposizione alle malattie. Una conoscenza più dettagliata del 
microbioma umano fornirà diagnostica e terapie di prossima generazione per varie 
malattie umane acute, croniche, localizzate e sistemiche. Il microbioma umano è 
emerso come componente fondamentale della biologia e della genomica dei sistemi 
umani e una seria considerazione delle differenze e delle fluttuazioni del microbioma 
umano sarà importante per comprendere appieno i meccanismi di base della 
patologia umana. Caratteristiche globali come numeri batterici eccessivi o diversità 
in siti specifici del corpo possono contribuire all'infiammazione e alle risposte 
patologiche dell'ospite. Al contrario, la ridotta ricchezza di batteri nei siti del corpo 
come l'intestino può ridurre la capacità degli individui di resistere alle infezioni, 
assimilare i nutrienti o mantenere la funzione aggregata di un microbioma sano. 
Oltre a queste caratteristiche globali, differenze o fluttuazioni specifiche delle specie 
batteriche possono causare una maggiore predisposizione alle malattie. Le 
combinazioni di genotipi umani e tipi di microbiomi (ad es. Enterotipi) possono 
causare una maggiore predisposizione alle malattie e un aumentato rischio di 
malattie croniche ricorrenti. Il sito della patologia può dipendere in parte dalla natura 
dei microbiomi in siti specifici del corpo quando combinato con modelli locali di 
espressione genica ed epigenomica. La presenza o l'abbondanza relativa di batteri 
specifici può proteggere gli individui dai fenotipi della malattia attraverso la 
produzione di segnali o composti che contrastano le anomalie della fisiologia umana. 
I tempi e lo sviluppo spaziale dei microbiomi nelle prime fasi della vita possono 
avere conseguenze durature sulla differenziazione e sulla maturazione di diverse 
superfici, organi e tessuti della mucosa. Oltre agli effetti locali, i microbiomi 
contribuiscono al metabolismo di tutto il corpo e possono avere effetti remoti sulla 
fisiologia umana. Il microbiota intestinale è l’insieme dei microrganismi simbiotici 
(batteri, virus, miceti, protozoi) che si trovano nel tubo digerente dell’uomo, è 
formato da diverse nicchie ecologiche che ospitano una popolazione batterica 
costituita da una pluralità di specie e da molti ceppi. Esso è correlato a varie malattie: 
obesità, depressione, Parkinson, Alzheimer, malattie infiammatorie croniche 
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intestinali. Trattamenti antibiotici e patogeni invasivi, così come la dieta, 
l’assunzione di farmaci o lo stress, possono disturbare l’equilibrio degli organismi 
(disbiosi), per cui contribuiscono alla malattia immuno-mediata, diretta contro gli 
antigeni del microbiota. L’intestino umano è considerato sia un ecosistema in cui 
trilioni di batteri convivono e interagiscono con l’organismo ospite, sia un “organo 
metabolico” che regola molte funzioni sistemiche, lo stato di salute e le malattie 
gastrointestinali. Alla nascita l’intestino è sterile: la colonizzazione inizia con il parto 
(per via vaginale), con l’alimentazione (parto cesareo) o in generale nell’ambiente 
ospedaliero (medici, ostetriche, infermieri). Il microbiota cambia dalla nascita fino ai 
due anni d’età e dai due anni in poi dipende dall’alimentazione (es. il latte in polvere 
aumenta la concentrazione di enterobatteri); nei sei mesi (svezzamento e consumo di 
cibi solidi) il microbiota si modella e dai due anni in poi è quello che si porta avanti 
fino all’età adulta. Durante la vita umana, 60 tonnellate di cibo attraversano il tubo 
digerente, interferendo con l’attività e la composizione del microbiota intestinale 
all’interno e in connessione con la mucosa. La mucosa intestinale, dopo quella 
respiratoria, rappresenta la superficie più grande del nostro organismo (250-400 m
2
 
di superficie), un vero e proprio organo di difesa che funge da barriera nei confronti 
dei fattori immunogenici o dannosi presenti nel lume intestinale. 
Questo lavoro di tesi evidenzia l'importanza del microbiota intestinale, dalla sua 
composizione alla sua relazione con la condizione di salute umana, oltre a 
sottolineare l'effetto del consumo di probiotici e prebiotici sull'equilibrio della sua 
composizione. Attualmente, grazie agli strumenti genomici, gli studi sul microbiota 
intestinale hanno puntato verso la comprensione del metabolismo di importanti 
batteri non coltivabili e la loro relazione con l'omeostasi umana. Allo stesso modo, il 
controllo del microbiota è legato alla dieta. Le alterazioni nella composizione del 
microbiota intestinale potrebbero spiegare, almeno in parte, alcune epidemie, come il 
diabete e l'obesità.  Ecco perché diversi studi si sono recentemente concentrati sulla 
relazione diretta che questi tipi di condizioni hanno con la composizione specifica 
del microbiota intestinale, come nel caso dell'asse microbiota-intestino-cervello. 
Il lavoro è suddiviso in tre parti: 
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1. Nella prima parte viene introdotto il concetto generale del microbiota e 
microbioma, con particolare attenzione della caratterizzazione del 
microbioma umano; 
2. Nel secondo capitolo viene esaminato il microbioma e la sindrome 
dell’intestino irritabile con particolare attenzione al ruolo svolto dall’asse 
intestino-cervello. 
3. Nell’ultima e terza parte viene riportata l’importanza della dieta 
sull’equilibrio del microbiota.  
CAPITOLO 1 
MICROBIOMA E MICROBIOTA DI ORGANI E 
TESSUTI 
1.1 Cos’è il microbioma 
Il microbioma può essere considerato un organo umano dal punto di vista fisiologico. 
La medicina ha sviluppato specialità a base di organi come nefrologia, epatologia, 
cardiologia o pneumologia. Forse possiamo considerare la "microbiomologia" come 
una futura specialità o una branca della microbiologia clinica, dedicata allo studio 
della fisiologia, patologia, diagnostica, terapia e prevenzione delle alterazioni della 
struttura comunitaria del microbioma. L'organismo umano, come la maggior parte 
degli organismi viventi, è il risultato di associazioni stabili tra cellule di diverse 
origini e lignaggi genetici, dai mitocondri all'interno delle cellule dei tessuti al 
microbiota attaccato alle superfici del corpo umano, integrando i membri di tutti e tre 
i domini della vita sulla terra, Eukarya, batteri e archei e i loro virus. Non siamo 
sicuramente un "superorganismo" (un termine con reminiscenze Nietzchee 
inadeguate), ma solo un organismo complesso con una diversità di composizioni 
genetiche. In effetti, la composizione del microbiota e il suo rapporto con l'intestino 
sono derivati dalle dinamiche della selezione e della competizione
1
. 
Gli organismi sono identificati dalla loro capacità di replicarsi in specifici lignaggi 
ben definiti. Il "lignaggio umano" (cellule umane, compresi i mitocondri) è 
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ovviamente trasmesso per discendenza verticale, ma il microbiota umano viene 
anche trasmesso alla discendenza in un modo meno specifico ma altamente 
riproducibile, dando così origine a un'eredità coerente di un microbioma centrale 
comune con variazioni interpersonali mantenute per generazioni all'interno di una 
parentela
2
.  
Poiché il microbioma è una struttura altamente complessa, che coinvolge diverse 
migliaia di unità tassonomiche batteriche e quindi milioni di legami tra loro, la 
domanda che emerge è come questa complessità può essere ereditata. Stanley 
Milgram, uno psicologo sociale, stava insegnando molto tempo fa il concetto di 
"piccolo mondo", illustrato dall'esperimento mentale "sei gradi di separazione". 
Ognuno è in media a circa sei passi, a titolo introduttivo, da qualsiasi altra persona 
sulla Terra. Ciò accade perché ci sono nodi importanti ("hub") nella rete relazionale 
che aiutano a trovare altri nodi e l'accesso a ciascun nuovo nodo crea nuove 
possibilità di trovare individui, in una certa misura lungo una dinamica secondo una 
legge di potenza con una relazione del tipo: 
f(x)=ax
k 
+ o(x
k 
), x → 0 
dove a e k sono costanti e o (x
k
 ) è una funzione asintoticamente piccola di x
k
. 
L'applicazione di questo concetto (senza tener conto letteralmente di "sei passaggi") 
al rapido accumulo dell'estrema complessità del microbiota umano è illustrata nella 
figura 1. 
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Figura 1. Ipotetici passi del piccolo mondo per la costruzione (riproduzione) del 
microbiota. 
Parte superiore della figura 1, a sinistra, un organismo batterico che espone 
"attrattori" (curve aperte) per altri partner batterici; nel mezzo, i partner sono presenti 
ed espongono essi stessi una varietà di nuovi attrattori e il processo procede con una 
dinamica della legge della potenza, sulla destra. Parte inferiore, lo stesso schema 
applicato alla colonizzazione intestinale; la popolazione o comunità pioniera 
collegata all'ospite funge da attrattore per altri organismi batterici che circolano nel 
sistema aperto che vengono progressivamente inseriti nel sistema complesso. 
Nell'uomo, un certo numero di batteri "di partenza" come Lactobacillus, Prevotella o 
Sneathia potrebbero essere acquisiti durante il parto vaginale e probabilmente altre 
popolazioni pionieristiche vengono acquisite durante l'allattamento
2
. 
Si potrebbe suggerire che questi primi colonizzatori fungono da pozzi o attrattori per 
altri partner microbici e quelli per gli altri in seguito; alla fine coppie o gruppi 
superiori di organismi creano nuove nicchie per altri organismi. La corrispondente 
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