Ruolo dei mitocondri nella sclerosi laterale amiotrofica

I ROS generati nelle cellule possono fungere da molecole segnale, ma quando la loro concentrazione è eccessiva, possono causare danni alle cellule, andando a colpire il DNA, le proteine, i lipidi etc. si determinano, così una riduzione dell'efficienza nei processi cellulari, si possono attivare risposte infiammatorie, aggregazione proteica, deterioramenti a livello del reticolo endoplasmatico e, eventualmente anche a morte cellulare. Diverse prove, hanno rilevato che un aumento di stress ossidativo e danno da parte dei ROS portano ad una elevata carbonilazione proteica e la nitrazione della tirosina, come spesso si osserva nel tessuto del SNC dei pazienti con SLA. 
La fosforilazione ossidativa produce naturalmente i ROS e la catena di trasporto degli elettroni è responsabile della maggior parte delle specie radicaliche dell'ossigeno prodotti in una cellula, facendo riferimento soprattutto all'anione superossido, prodotto dai complessi I, II e III a seguito di una riduzione incompleta e prematura dell'ossigeno. L'anione superossido diventa, poi substrato degli enzimi SOD1 e SOD2, che lo detossificano, trasformandolo in prodotti innocui per la cellula. 
Sono molti gli studi effettuati sui mutanti SOD1: nei mitocondri di questi organismi si osserva la formazione di aggregati insolubili, in particolar modo sulla superficie della membrana esterna e l'accumulo dell'enzima mutato nello spazio mitocondriale intermembrana sembra poter innescare la vacuolizzazione dei mitocondri. Questo aspetto rafforza l'ipotesi secondo la quale l'enzima SOD1, se mutato, esercita un grande e diretto impatto sulla funzionalità mitocondriale e può portare fino alla morte cellulare. In aggiunta, mitocondri isolati e studiati in vitro, esposti all'enzima mutato, hanno dimostrato di essere più suscettibili allo stress ossidativo, oltre che al danno strutturale e alla fine si è provocato il rilascio del citocromo c. 
Sono state anche identificate forme ossidate della SOD1 wild-type nella SLA familiare: questo enzima, se ossidato (OxSOD1) è conformazionalmente alterato. 
I mitocondri posseggono dei limitati meccanismi di riparazione del DNA e, l'mtDNA appare essere estremamente vulnerabile ai danni indotti dai ROS, anche proteine e lipidi sono particolarmente sensibili. È stato dimostrato che questo danno mitocondriale influisce sulla funzione mitocondriale ed è implicato nell'invecchiamento. Nella SLA sono state ampiamente riportate concentrazioni elevate di ROS e danni a questi associati che ne derivano.