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Indagine istologica sulle alterazioni cutanee in un modello murino di HGPS

Informazioni tesi

  Autore: Emanuele Varotti
  Tipo: Laurea II ciclo (magistrale o specialistica)
  Anno: 2018-19
  Università: Università degli Studi di Bologna
  Facoltà: Scienze Biotecnologiche
  Corso: Biotecnologie mediche, veterinarie e farmaceutiche
  Relatore: Giuseppe Sarli
  Lingua: Italiano
  Num. pagine: 158

La HGPS è la laminopatia che suscita il maggior interesse, perché presenta alterazioni cellulari analoghe a quelle che intervengono nel normale processo di invecchiamento, soprattutto a carico della cute e del sistema cardiocircolatorio. Tali alterazioni cellulari si manifestano precocemente in età giovanile. Quindi la malattia può essere considerata un modello naturale per lo studio dell’invecchiamento fisiologico e delle sue caratteristiche cellulari e molecolari e, di conseguenza, è utile allo sviluppo di strategie terapeutiche non solo contro questa misteriosa patologia ma anche per ritardare o migliorare il fenotipo del normale invecchiamento fisiologico. La HGPS è un raro e fatale disordine genetico, usualmente autosomico dominante, dovuto in più del 90% dei casi ad una mutazione del gene LMNA e meno frequentemente ad una mutazione autosomica recessiva del gene ZMPSTE24. La mutazione del gene LMNA, che codifica per diverse lamine nucleari, è una mutazione puntiforme silente che, tuttavia, determina l’utilizzo più frequente di un sito di splicing alternativo che porta alla produzione di progerina costitutivamente farnesilata a discapito della lamina A. Anche durante l’invecchiamento fisiologico si osserva un progressivo accumulo, nelle cellule, di progerina ma nei soggetti affetti da HGPS tale accumulo è amplificato per il maggior utilizzo del sito di splicing che determina la formazione di progerina. Si è ipotizzato un ruolo diretto della lamina A nel coordinare le funzioni del telomero e nel reclutare proteine ponte necessarie all’interazione tra p53 e il DNA per promuovere, a seguito di un danno, la trascrizione di geni importanti per meccanismi di riparazione. Quindi l’accumulo della variante di splicing progerina, a discapito della lamina A, spiega l’aumento di danni al genoma e l’accelerato accorciamento telomerico osservati in modelli murini di HGPS. Inoltre l’accumulo di progerina a livello della lamina nucleare interferisce con l’interazione esistente tra lamina nucleare e citoscheletro grazie ai componenti del LINC (complesso legante il nucleoscheletro al citoscheletro) e altera l’architettura del network cellulare che collega l’envelope nucleare alla cromatina, determinando modificazioni epigenetiche che portano all’acquisizione, da parte della cellula, di molte caratteristiche analoghe a quelle dell’invecchiamento cellulare fisiologico. I modelli murini progeroidi sono molto utilizzati perché consentono di studiare le vie metaboliche intracellulari delle laminopatie progeroidi, quale la HGPS, e dell’invecchiamento fisiologico approfondendo, nel contempo, la relazione tra la biogenesi delle lamine di tipo A (lamina A e C) e il ruolo che svolgono nello sviluppo dei tessuti. Inoltre questi modelli permettono di testare sia la validità di terapie per curare le laminopatie progeroidi sia la validità di terapie anti-aging. Come contributo sperimentale è stato fatto uno studio istologico sulla cute di una colonia di modelli murini progeroidi G609G utilizzati per testare terapie anti-aging. I suddetti modelli sono stati ottenuti per Knock-in genico di una variante allelica mutata di LMNA con una mutazione puntiforme silente per sostituzione di una citosina con una guanina. Tale mutazione determina un maggior utilizzo di un sito di splicing alternativo che porta alla formazione di progerina, causandone un maggior accumulo che riproduce alcune caratteristiche fenotipiche della HGPS. L’indagine istologica da noi effettuata sui modelli murini G609G è finalizzata a stabilire un metodo di grading per attribuire l’entità delle lesioni, osservate a livello cutaneo, ad un corrispondente stadio evolutivo della HGPS.

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  Lingua: Italiano
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9 CAPITOLO 1 L’INVECCHIAMENTO 1.1 Teorie sull’invecchiamento La domanda a cui si è sempre cercato di rispondere è “perchè invecchiamo?”. Nel corso degli anni, in base agli studi effettuati, diverse teorie sono state proposte per esplicare le cause scatenanti dell’invecchiamento. Di seguito elencherò alcune tra le teorie più note sull’invecchiamento: -La teoria genetica dell’invecchiamento programmato legato ai geni secondo cui esistono dei geni regolatori che causerebbero I cambiamenti caratteristici dell’età senile [Jeyapalan JC et al. 2008] -La nota teoria dei telomeri (tratti di DNA terminale ripetuto dei cromosomi) che sostiene che l’invecchiamento è associato al progressivo accorciamento dei telomeri che si verifica ad ogni ciclo replicativo e tale fenomeno è sotto il controllo di diversi geni (come quelli codificanti per le subunità della telomerasi). -La teoria biochimica dei prodotti di rifiuto secondo la quale i prodotti derivanti dal metabolismo cellulare che la cellula non è in grado di eliminare (come il pigmento lipofuscina che si accumula nei macrofagi ed è infatti legato all’invecchiamento) si accumulano, e col tempo provocano la compromissione delle funzionalità vitali. -La teoria biochimica dei radicali liberi sostenuta dal D. Harman (premio nobel per la medicina nel 1995) che ipotizzò che la senescenza fosse causata dai radicali liberi prodotti durante I processi metabolici -La teoria medica ormonale che sostiene che il nostro “orologio biologico” è governato dall’asse ipotalamo-ipofisario che regola il nostro apparato endocrino, il quale è basato su un complesso equilibrio tra i vari ormoni prodotti. Quando

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Parole chiave

antiaging
cellular autophagy
cellular aging
invecchiamento cellulare
laminopatia
telomero
cellular senescence
alternative splicing
proteostasis
hutchinson gilford progeria syndrome

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