L'approccio multidisciplinare nella gestione del cancro al pancreas in stadio avanzato: un caso studio

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CAPITOLO 2: LA MALATTIA 
 
 
2.1 IL CANCRO 
Il cancro non è una malattia unica: esistono oltre 200 tipi differenti di cancro (Aimac, 2019) 
accomunati dalla crescita incontrollata e dalla diffusione di cellule anomale derivanti da danni al 
DNA causati da fattori interni (i.e., mutazioni ereditarie) e dall’esposizione ambientale (i.e., fumo) 
(10th edition ACSM’s Guidelines for exercise testing and prescription, 2018). Anomalie 
genetiche, funzionali e morfologiche portano al processo di trasformazione di una cellula normale 
in cellula tumorale. La divisione cellulare, o proliferazione, è un processo fisiologico che ha luogo 
in quasi tutti i tessuti e in innumerevoli circostanze: normalmente esiste un equilibrio tra 
proliferazione e morte cellulare programmata (apoptosi). Le mutazioni nel DNA portano alla 
distruzione di questi processi ordinati dando luogo a una divisione cellulare incontrollata e alla 
formazione del tumore (AIOM, 2019). 
I tumori, masse di tessuto che crescono in eccesso e in modo scoordinato rispetto ai tessuti normali, 
possono essere classificati in base alla loro aggressività e al decorso clinico previsto in benigni o 
maligni. Le cellule dei tumori benigni crescono lentamente e non hanno la capacità di diffondersi 
verso altre parti dell’organismo, ma possono diventare un problema in quanto, continuando a 
crescere potrebbero esercitare pressione contro gli organi adiacenti. I tumori maligni, al contrario, 
sono costituiti da cellule che, se non sottoposte ad un trattamento adeguato, hanno la capacità di 
invadere e distruggere i tessuti circostanti e di diffondersi a distanza attraverso il circolo sanguigno 
e/o il sistema linfatico (Aimac, 2019).  
Il cancro si manifesta a seguito di più di una mutazione a carico di diverse classi di geni. La perdita 
del controllo della proliferazione, infatti, ha luogo solo in seguito a mutazioni nei geni che 
controllano la divisione cellulare, la morte cellulare e i processi di riparazione del DNA. 
L’organismo è in grado, attraverso processi di riparazione e attivazione del sistema immunitario, 
di contrastare i processi di trasformazione ma, quando questa capacità viene meno, la cellula si 
trasforma in cellula tumorale. L’attivazione dei geni che promuovono la crescita (oncogeni) in
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concomitanza all’inattivazione dei geni che inibiscono la crescita (oncosoppressori) fanno nascere 
un disequilibrio tra proliferazione ed apoptosi che porta alla formazione del tumore (AIOM, 2019).  
La cancerogenesi è un processo lungo e complesso: generalmente un agente cancerogeno agisce 
sul DNA cellulare provocando un processo di iniziazione (processo rapido e irreversibile), seguito 
da una fase di promozione della crescita neoplastica (lenta e irreversibile). Per favorire la 
progressione della malattia un fattore essenziale è il cosiddetto microambiente (cioè tutto ciò che 
ruota attorno al tumore), costituito da cellule favorenti, fattori di crescita, ma anche cellule che 
mangiano o uccidono la cellula tumorale. Un altro meccanismo necessario alla progressione della 
malattia è lo switch angiogenico, cioè la capacità del tumore di costruire i propri vasi sanguigni 
tali da permettergli di crescere indisturbato (AIOM, 2019). 
 
Figura 2.1: Le vie della cancerogenesi (AIOM, 2019) 
Tra le cause note delle alterazioni del DNA che generano il cancro si possono individuare: cause 
di tipo ambientale, genetiche, infettive, legate agli stili di vita e fattori casuali. La lista dei fattori 
di rischio che intervengono nell’eziologia delle neoplasie è molto ampia e in continua evoluzione: 
non è infatti facile determinare un singolo fattore di rischio associato ad una sola sede tumorale in 
quanto la malattia neoplastica è per definizione a “genesi multifattoriale”. Si parla dunque di 
concorso di fattori di rischio che si sommano e si moltiplicano nella determinazione della patologia 
(AIOM, 2019).
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FATTORE DI RISCHIO Quota di tumori relativi ai fattori di rischio 
% USA, 2012 * % Regno Unito, 2010 ** 
Tabacco  33 19 
Dieta 5 19 
Sovrappeso, obesità 20 5 
Inattività fisica 5 1 
Abuso di bevande alcoliche 3 4 
Fattori occupazionali 5 4 
Infezioni  8 3 
Radiazioni ionizzanti ed esposizione a raggi UV 2 5 
Inquinamento ambientale 2 - 
Tabella 2.1: Quota di tumori ascrivibili a vari fattori di rischio (AIOM, 2019) 
*American Association for Cancer Research, 2013 
** Parkin D.M., 2011 
I tumori rappresentano in Italia la seconda causa di morte (28% di tutti i decessi), dopo le malattie 
dell’apparato circolatorio (36%). Nella popolazione maschile tumori e malattie cardio-circolatorie 
sono responsabili approssimativamente dello stesso numero di decessi (32%), mentre nelle donne 
l’incidenza delle malattie del sistema circolatorio è più rilevante rispetto ai tumori (38% vs 24%) 
(ISTAT, 2017). 
Decessi oncologici per causa e sesso Maschi Femmine Totale 
Totale 310.591 340.023 650.614 
Tumori 100.123 79.962 120.085 
Tumori maligni 94.925 75.629 170.554 
di cui tumori maligni delle labbra, cavità orale e faringe 2.103 1.103 3.206 
di cui tumori maligni dell’esofago 1.409 512 1.921 
di cui tumori maligni dello stomaco 5.518 3.889 9.407
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di cui tumori maligni del colon, del retto e dell’ano 10.604 8.803 19.407 
di cui tumori maligni del fegato e dei dotti biliari intraepatici 6.156 3.107 9.263 
di cui tumori maligni del pancreas 5.998 6.388 12.386 
di cui tumori maligni della laringe 1.428 186 1.614 
di cui tumori maligni della trachea, dei bronchi e dei polmoni 23.928 9.976 33.904 
di cui melanomi maligni della cute 1.193 872 2.065 
di cui tumori maligni del seno 154 12.841 12.995 
di cui tumori maligni della cervice uterina - 494 494 
di cui tumori maligni di altre parti dell’utero - 2.695 2.695 
di cui tumori maligni dell’ovaio - 3.336 3.336 
di cui tumori maligni della prostata 7.696 - 7.696 
di cui tumori maligni del rene 2.462 1.244 3.706 
di cui tumori maligni della vescica 4.863 1.390 6.253 
di cui tumori maligni del cervello e del sistema nervoso centrale 2.368 1.828 4.196 
di cui tumori maligni della tiroide 197 302 499 
di cui morbo di Hodgkin e linfomi 2.920 2.398 5.318 
di cui leucemia 3.466 2.785 6.251 
di cui altri tumori maligni del tessuto linfatico/ematopoietico 1.821 1.761 3.582 
di cui altri tumori maligni 10.641 9.719 20.360 
tumori non maligni (benigni e di comportamento incerto) 5.198 4.333 9.531 
Tabella 2.2: Numero di decessi per causa e per sesso osservati in Italia durante l’anno 2017 (ISTAT 2017) 
I dati ISTAT del 2017 indicano come prima causa di morte oncologica nella popolazione il tumore 
al polmone (18%), tra gli uomini viene confermato il tumore al polmone come prima causa di 
morte oncologica (24%), mentre tra le donne la causa primaria di morte oncologica è costituita dal 
tumore al seno (16%).
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Altro fattore determinante nello sviluppo del cancro è l’invecchiamento, infatti, l’incidenza della 
patologia tumorale incrementa in modo evidente con l’età. Questa condizione scaturisce a causa 
dell’accumulo legato all’invecchiamento di fattori cancerogeni nell’organismo e alla diminuzione 
della capacità di difesa e dei meccanismi di riparazione. In età infantile (0-14 anni) la quota di 
tumori è molto bassa (meno dello 0,5% dei tumori totali), dopo i 35 anni la quota supera il centinaio 
di casi su 100'000 persone, mentre dopo i 60 anni si nota un repentino incremento dell’incidenza 
(AIOM, 2019). 
 
Figura 2.2: Incidenza di tutti i tumori ad esclusione dei carcinomi cutanei (AIRTUM 2010-2015; AIOM, 2019) 
La sopravvivenza al cancro è determinata da due fattori: la fase in cui viene diagnosticata la 
malattia e le terapie intraprese. Influiscono sulla sopravvivenza sia gli interventi di prevenzione 
secondaria sia la disponibilità e l’accesso a terapie efficaci (AIRTUM, 2018). 
 
Figura 2.3: Sopravvivenza netta a 5 anni dalla diagnosi (standardizzata per età) per il 2005-2009 (pool AIRTUM) 
(AIOM, 2019)
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Il metodo comunemente utilizzato per valutare la sopravvivenza oncologica è la sopravvivenza 
netta, cioè la sopravvivenza non imputabile ad altre cause diverse dal tumore. I pazienti affetti da 
cancro, infatti, sono esposti al rischio di morte sia a causa della patologia sia al rischio di morire 
per tutte le altre cause, che interessano la popolazione sana. La sopravvivenza a 5 anni dalla 
diagnosi è l’indicatore maggiormente usato pur non rappresentando un valore soglia per la 
guarigione (che può essere raggiunta in tempi diversi). I valori di sopravvivenza variano molto a 
seconda della sede tumorale. Sono infatti stati rilevati valori di sopravvivenza dopo 5 anni dalla 
diagnosi attorno al 90% per tumori quali testicolo, mammella e prostata, mentre per il tumore al 
pancreas i valori sono inferiori al 10% (AIRTUM, 2018). 
Altro termine fondamentale in oncologia è prevalenza. Con questo termine viene indicato il 
numero di persone che vivono dopo una diagnosi di tumore. Tale indicatore, calcolato in un 
periodo e una popolazione definita, dipende dalla frequenza (incidenza) e dalla prognosi 
(sopravvivenza) della malattia oncologica e da altri fattori tra i quali l’età (AIRTUM, 2014).  
2.2 IL CANCRO DEL PANCREAS 
Il cancro al pancreas è il dodicesimo tipo di tumore più frequente al mondo, in Europa è al settimo 
posto (Aimac, 2019). 
I tumori pancreatici sono classificati i base al tipo di cellula da cui originano. Si possono 
distinguere i tumori esocrini al pancreas e i tumori endocrini (O’Sullivan et al., 2015). 
2.2.1 Il cancro esocrino del pancreas 
La maggioranza dei carcinomi del pancreas, circa il 95%, è costituita da tumori esocrini che si 
formano nella regione pancreatica responsabile della produzione degli enzimi. Tra questi tumori i 
più frequenti (circa il 90%) sono adenocarcinomi duttali pancreatici. Gli adenocarcinomi sono 
tumori che hanno origine dalle cellule ghiandolari (Aimac, 2019). 
Gli adenocarcinomi duttali pancreatici sono delle neoplasie invasive che formano ghiandole 
epiteliali con differenziazione duttale con una caratteristica reazione desmoplastica intensa. La 
desmoplasia è la crescita di tessuto connettivo denso o stroma, caratterizzata da bassa cellularità 
con stroma ialinizzato o sclerotico e infiltrazione disorganizzata nei vasi sanguigni. Derivano da e
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sono fenotipicamente simili agli epiteli del dotto pancreatico, con produzione di mucina ed 
espressione di un caratteristico pattern di citocheratina (O’Sullivan et al., 2015). 
Altre tipologie di cancro del pancreas sono i carcinomi adenosquamosi, i carcinomi indifferenziati 
(anaplastici), i carcinomi mucinosi non cistici, i carcinomi a cellule ad anello con sigillo e i 
carcinomi misti duttale/endocrino. Tutti questi tumori sono considerati delle variazioni istologiche 
dell’adenocarcinoma duttale in quanto la maggior parte di questi sottotipi presenta focolai di 
ghiandole neoplastiche con differenziazione duttale (O’Sullivan et al., 2015). 
PATOLOGIA DESCRIZIONE 
Adenocarcinoma È il sottotipo più diffuso. 
Abbastanza differenziato e caratterizzato da strutture ghiandolari ben 
sviluppate che si replicano i normali elementi duttali pancreatici 
incorporati nello stroma altamente desmoplastico, tenendo conto della 
loro consistenza. 
Carcinoma 
adenosquamoso 
Sottotipo raro caratterizzato dalla presenza di elementi ghiandolari 
produttori di mucina, componenti squamose (almeno il 30%), focolai 
cellulari anaplastici e fusi. 
Più aggressivo dell’adenocarcinoma con associata peggiore 
sopravvivenza anche nei casi resecabili localizzati. 
Carcinoma 
indifferenziato 
Chiamato anche carcinoma a cellule giganti, carcinoma pleomorfo a 
grandi cellule e carcinoma sarcomatoide. 
Composto da grandi cellule eosinofile pleomorfe e/o fusate in 
formazioni poco coesive con scarso stroma fibroso con piccoli focolai 
di elementi ghiandolari atipici. 
In quasi tutti i casi si riscontra un’elevata attività mitotica così come 
l’invasione perineurale, linfatica e dei vasi sanguigni. 
La prognosi del carcinoma indifferenziato è peggiore di quella 
dell’adenocarcinoma duttale scarsamente differenziato del pancreas. 
Carcinoma mucino-
so non cistico 
Noto anche come carcinoma colloide o gelatinoso.  
È un carcinoma molto raro contrassegnato da grandi pozze di mucina (> 
50% di questi tumori).  
Da non confondere con i carcinomi cistici mucinosi che hanno una 
prognosi notevolmente migliore. 
Carcinoma con 
cellule ad anello 
Adenocarcinoma estremamente raro composto quasi esclusivamente da 
cellule riempite di mucina con prognosi estremamente sfavorevole 
indipendentemente dalla terapia.
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Carcinoma misto Caratterizzato da una miscela di cellule duttali ed endocrine (almeno un 
terzo). 
Eccezionalmente rari, ma questi carcinomi misti si comportano come 
adenocarcinomi duttali tipici. 
Tabella 2.3: Tipologie di carcinomi del pancreas (UICC Manual of clynical oncology, 2015) 
Perdita di peso e ittero sono i segni di presentazione più comuni e la maggior parte dei tumori è 
metastatica al momento della diagnosi. Nei soggetti con malattia localizzata clinicamente evidente, 
la resezione chirurgica offre l’unica possibilità di sopravvivenza a lungo termine (Doi et al., 2008). 
La recidiva a distanza (10-20 mesi) è però molto comune dopo la resezione; quindi, la maggior 
parte dei pazienti è probabilmente micro-metastatica al momento della diagnosi (Thomas et al., 
2012). 
2.2.2 Il cancro endocrino del pancreas 
I tumori che si formano nella porzione endocrina del pancreas, la parte adibita alla produzione di 
ormoni, sono definiti tumori neuroendocrini o tumori delle isole di Langerhans. Questi 
rappresentano meno del 5% di tutti i carcinomi pancreatici (Aimac, 2019). 
 
D’ora in avanti si tratterà esclusivamente il cancro esocrino del pancreas in quanto il soggetto 
analizzato nel corso del caso di studio era affetto da tale patologia.