Approcci terapeutici innovativi per la cura della malattia di Alzheimer

Dato che l’aggregazione delle proteine tau è uno degli elementi chiave della tossicità cellulare nei soggetti con AD, si è cercato di mettere a punto farmaci capaci di prevenire tale aggregazione oppure capaci di disaggregare queste specie preformate. Tali farmaci hanno la capacità di agire sulle sequenze ripetute che codificano per le proteine tau, le quali sono maggiormente predisposte ad aggregarsi formando foglietti β (Mukrasch et al., 2005). I domini che vengono fosforilati all’interno delle proteine tau, sono frequentemente vicini alle sequenze ripetute ed anche la mutazione FTDP-17 che predispone alle taupatie, si trova all’interno di tali sequenze. Diversi sono i farmaci noti che inibiscono l’aggregazione delle molecole tau.

Le rodanine, inibitori delle proteine tau, sono un interessante classe di composti ciclici e sono ampiamente usati in ambito clinico per la mancanza di effetti collaterali. Le promettenti proprietà delle rodanine includono la loro permeabilità in vitro, la loro biodisponibilità e la loro buona tollerabilità. Le rodanine oltre ad avere proprietà antiaggreganti, possono agire sulla GSK3 nei soggetti con AD (Bulic et al., 2010).

Un’altra classe di inibitori dell’aggregazione delle proteine tau è rappresentata dalla feniltiazol-idrazide, che tuttavia causa un’alta tossicità, rispetto alla somministrazione delle rodanine (Bulic et al., 2010). L’elevata citotossicità causata dalla feniltiazol-idrazide è imputabile alla porzione dell’idrazide, che ha proprietà antibatteriche e antifungine (Hafez & El-Gazzar, 2008). Le idrazidi sembrano anche capaci di indurre tossicità epatica e attività carcinogenica dovuta alla loro azione sull’enzima monoamminossidasi (MAO) e alla capacità di produrre specie reattive dell’ossigeno (ROS).

Le fenotiazine sono un’altra classe di farmaci inibitori dell’aggregazione delle proteine tau, che hanno una struttura triciclica, contenenti due anelli aromatici con un atomo di azoto e con carica positiva e struttura planare. Il blu di metilene, è un esempio di fenotiazina capace di ridurre i livelli delle proteine tau delle colture di cellule di topi transgenici con taupatia. La peculiarità di questi farmaci sta nella capacità di penetrare la barriera ematoencefalica ed esercitare quindi la sua potente azione inibitoria dell’aggregazione (Oz et al., 2009).

I benzotiazoli, sono un’altra classe di farmaci eterociclici, che interagiscono con le regioni idrofobiche delle proteine tau. Da ultimo, gli antrachinoni, componenti di molti coloranti e con una caratteristica struttura triciclica, sono componenti usati con successo per arrestare la crescita delle cellule tumorali (Pickhardt et al., 2005). Questi farmaci, deputati a prevenire l’aggregazione delle proteine tau, sono ancora in fase sperimentale e nonostante i successi dimostrabili dai primi dati raccolti, devono essere ancora approfondite una serie di caratteristiche, come la corretta valutazione dei possibili effetti nocivi, prima di essere applicati nei protocolli terapeutici (Lasagna-Reeves et al., 2012).