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I danni al DNA

Le mutazioni insorgono non solo in seguito ad errori nella replicazione ma anche in seguito a fenomeni di danno al DNA. Alcuni di questi danni sono causati da fattori ambientali, quali le radiazioni e le così dette sostanze mutagene, ovvero da quei componenti chimici che aumentano la frequenza d'insorgenza delle mutazioni. D'altro canto anche l'acqua può provocare delle mutazioni spontanee al DNA. Il danno idrolitico più frequente e più importante consiste nella deamminazione della citosina portando alla formazione di uracile, una base che normalmente si ritrova nel DNA. L'uracile si appaia con l'adenina, e quindi durante la replicazione, nel filamento di neosintesi è introdotta questa base, al posto della G che si sarebbe appaiata con la C. Anche l'adenina e la guanina vanno incontro a questo processo, la prima viene convertita in ipoxantina, che forma legami idrogeno con la citosina e non con la timina, mentre la seconda è trasformata, invece, in xantina, che continua ad appaiarsi con la citosina, anche se mediante la formazione di due soli legami idrogeno. La guanina va anche incontro a depurinazione, in seguito all'idrolisi spontanea del legame N-glicosidico; questa trasformazione porta nel DNA ad un sito senza base. Inoltre, nel DNA dei vertebrati, abbonda al posto della citosina, la 5-metil citosina, il prodotto dell'attività di un enzima, noto come DNA-metiltransferasi. Questa base modificata è di importanza fondamentale nei processi di silenziamento dell'espressione genica. La deamminazione della 5-metilcitosina genera la timina che, ovviamente, non viene riconosciuta come una base anormale e, di conseguenza, in seguito a replicazione del DNA, viene fissata come transizione da C a T. In accordo con ciò, nel DNA dei vertebrati, le C metilate rappresentano dei punti suscettibili a frequenti mutazioni. Comunque, il DNA può essere danneggiato anche dall'alchilazione, l'ossidazione e l'irradiazione. Nell'alchilazione, gruppi metilici o etilici vengono trasferiti sui siti reattivi delle basi e sui fosfati dello scheletro del DNA. Ad esempio, uno dei siti suscettibili all'alchilazione è l'ossigeno dell'atomo di carbonio 6 della guanina. Il prodotto di questa metilazione, l'O6-metilguanina, spesso si appaia con la timina, portando, quando il DNA danneggiato viene replicato, alla sostituzione della coppia di basi G:C con la coppia A:T. Il DNA viene attaccato anche da forme di ossigeno reattive, come per esempio l'O2-, l'H2O2 e l'OH. Questi potenti agenti ossidanti sono generati dalle radiazioni ionizzanti e dagli agenti chimici che generano radicali liberi. L'ossidazione della guanina, per esempio, porta alla formazione di oxoG. Quest'ultimo addotto è altamente mutageno perché si può appaiare sia con l'adenina che con la citosina. Un altro tipo di danno delle basi è dato dalla luce ultravioletta. Le radiazioni con una lunghezza d'onda di circa 260 nm sono fortemente assorbite dalle basi; ne deriva la fusione fotochimica di due pirimidine che occupano posizioni adiacenti sulla stessa catena polinucleotidica. Nel caso di due timine, questa fusione è detta dimero di timina, una forma molecolare che consiste in un anello ciclobutanico generato dai legami tra gli atomi di carbonio 5 e 6 delle timine adiacenti. Queste basi dimerizzate sono incapaci di formare legami idrogeno con le basi complementari e portano la DNA polimerasi ad arrestarsi durante la replicazione. Infine, le radiazioni gamma ed i raggi X (radiazioni ionizzanti) sono particolarmente pericolose perché producono nel DNA delle rotture a doppio filamento, difficili da riparare.

Le mutazioni sono dovute anche all'azione di composti che sostituiscono le basi normali (analoghi delle basi) o che si infilano tra le basi (agenti intercalanti) portando ad errori replicativi. Gli analoghi delle basi sono abbastanza simili alle basi da essere assunti dalla cellula e incorporati nel DNA durante la replicazione, ma, a causa delle differenze strutturali, gli analoghi si appaiano in modo non accurato e portano a frequenti errori di replicazioni. Ad esempio il 5-bromouracile, un analogo della timina, può appaiarsi con la guanina. Gli agenti intercalanti, invece, sono delle molecole piatte capaci di legarsi alla struttura egualmente piatta delle basi puriniche o pirimidiniche del DNA nello stesso modo con cui le basi si legano o s'impilano l'una sull'altra nella doppia elica. Gli agenti intercalanti, come la proflavina, l'acridina e l'etidio, sono di solito associati a delezioni o inserzioni di una coppia di basi, o perfino di qualche coppia di basi.
Tratto da BIOLOGIA MOLECOLARE di Domenico Azarnia Tehran
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