Farmacologia - Pagina: 26

3) Tolleranza cellulare si assiste ad un adattamento della cellula bersaglio con riarrangiamento molecolare dei siti di interazione (recettori, carriers, canali). Es. i recettori esposti sulla superficie della membrana delle cellule, troppo bersagliati dal farmaco, possono internalizzarsi, porta a diminuzione o scomparsa dell'effetto (down regulation che porta a iposensibilizzazione da parte del recettore verso quel farmaco). Il meccanismo d'azione è impedito per desensibilizzazione, si riduce la disponibilità numerica o l'affinità dei recettori, è inutile aumentare la quantità di farmaco, non serve perché il farmaco non trova il suo recettore, aumentando la dose possiamo solo ottenere effetti aspecifici che non passano attraverso il recettore; si deve cambiare terapia (wash-out?). E' quello che succede quando vogliamo dare un farmaco a persone che non hanno i recettori (es. degli anziani). Questo succede anche negli individui normali a causa dei polimorfismi genetici, perché la risposta ai farmaci dipende anche da geni che codificano per proteine di trasporto o per proteine recettoriali, cioè dall'attività di certi geni vengono codificati anche recettori che poi vengono espressi. La tachifilassi si definisce come tolleranza rapida all'effetto del farmaco, cioè è una diminuzione della risposta al farmaco che si verifica in breve tempo; si verifica per certi farmaci, per esempio per quei farmaci che funzionano facendo rilasciare neurotrasmettitori dalla cellula. E' un fenomeno legato ad un effetto indiretto del farmaco: farmaco deposito di NT. Una volta svuotate le riserve del mediatore si blocca l'azione. Di questa categoria fa parte la cocaina che fa rilasciare le monoamine; poiché la cellula necessita di un certo tempo per risintetizzare nuovo nt, se continuiamo a bombardarla di farmaco non vedremo alcun effetto. Si possono verificare anche rapide desensibilizzazioni (down regulation). Tra le variabilità della risposta farmacologica va, però, anche considerata la possibilità di sovrasensibilizzazione (up regulation). Lo stesso avviene per i sistemi saturabili (quando sono saturi tutti i recettori non ottengo più l'effetto), es. i farmaci regolatori dell'umore: SSRI (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), danno il loro effetto legandosi al trasportatore della serotonina, la quale è un nt regolatore dell'umore; quando si usano questi farmaci si intende inibire il reuptake della serotonina all'interno della cellula, cioè si tende a lasciare la serotonina nel vallo sinaptico affinché promuova le sue azioni positive sull'umore. Se saturiamo tutto il sistema di trasportatori, è inutile dare ulteriori dosi di farmaco perché non vediamo alcun altro effetto. In relazione alla tolleranza viene spesso messo in relazione il fenomeno della farmacodipendenza e della tossicodipendenza: l'organismo trova una nuova omeostasi, nella quale risponde sempre meno al farmaco e deve aumentare la dose, proprio perché ha trovato un nuovo equilibrio; questo è confermato dal fatto che se l'individuo che prende quel farmaco da tanto tempo non è così sensibile all'iperdosaggio del farmaco in acuto come un individuo che non l'ha mai preso (es. morfina: chi l'assume cronicamente è meno sensibile all'iperdosaggio acuto). Abbiamo conferma dell'istaurarsi della nuova omeostasi quando