Farmacotossicologia e Galenica farmaceutica:

 
 
 
Farmacotossicologia e Galenica farmaceutica
di Maristella Maltinti
 
Il corso prevede una panoramica generale sugli aspetti di base della
Farmacologia, quali la somministrazione, assorbimento, distribuzione e
metabolismo dei farmaci. Segue una carrellata dei metodi di dosaggio dei
farmaci e un accenno alla Tossicologia, in particolare ai veleni e le sostanze
tossiche.
 
Università: Università degli Studi di Pisa
Facoltà: Medicina e Chirurgia
Corso: Diploma Universitario di Tecnico Sanitario di
Laboratorio Biomedico
Esame: Corso integrato di Farmacotossicologia e
Galenica farmaceutica
Docente: Giovanni U. Corsini, Mario Giusiani, Francesco
Fornai1. Principi generali di farmacologia
 
L'uomo ha da sempre cercato composti in grado di alleviare il dolore. Attualmente, i farmaci sono per lo più
di origine sintetica e quelli di origine naturale sono ad esempio la digitale e l'atropina. 
 
Il farmaco è un agente chimico che modifica processi vitali e determina variazioni di funzioni biologiche
e/o di strutture anatomiche, induce variazioni in stati patologici che possono essere reversibili o irreversibili.
Un farmaco può avere azione locale, come ad esempio una crema, azione sistemica se è a livello di tutto
l'organismo. In questo ultimo caso, entra nella circolazione sanguigna ed arriva al bersaglio molecolare,
dopo essere entrato nella cellula.  
 
Lo scopo della terapia farmacologica è di assicurare rapidamente e mantenere nell'organismo, o meglio nei
tessuti bersaglio, livelli terapeutici ma non tossici di un farmaco. 
A tale scopo è necessario conoscere le seguenti caratteristiche farmacologiche:  
• la velocità di inizio dell'azione farmacologica  
• l'intensità dell'effetto del farmaco  
• la durata della sua azione  
 
Questi tre parametri sono controllati da tre fondamentali vie di movimento del farmaco nell'organismo:  
1. l'assorbimento del farmaco dal sito di somministrazione permette l'ingresso dell'agente terapeutico
(direttamente o indirettamente) nel plasma (assorbimento del farmaco)  
2. il farmaco può poi lasciare il torrente circolatorio e distribuirsi nel liquido interstiziale e intracellulare
(distribuzione)  
3. l'escrezione urinaria e/o il metabolismo epatico provoca l'eliminazione del farmaco e dei suoi metaboliti
dall'organismo (eliminazione) 
   
La Farmacodinamica studia gli effetti dei farmaci e loro meccanismo di azione. 
   
La Farmacocinetica studia il destino di un farmaco dal momento della sua introduzione nell'organismo fino
alla sua completa eliminazione.  
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Il documento non può essere copiato, riprodotto, trasferito su altri siti. Per scaricare appunti in PDF gratuitamente, visita https://www.tesionline.it/appunti2. Vie di somministrazione dei farmaci
 
La via di somministrazione viene scelta in base alle proprietà del farmaco e agli obbiettivi terapeutici
(rapido inizio dell'azione o necessità di una somministrazione a lungo periodo). 
 
Esistono due principali vie di somministrazione dei farmaci: quella enterale e quella parenterale.  
 
Vie enterali
1. Orale: è la via più comune ma anche quella più complicata per raggiungere i tessuti. I farmaci devono
passare obbligatoriamente nel fegato, alcuni vengono assorbiti dallo stomaco anche se il duodeno
rappresenta il principale sito di ingresso nella circolazione sistemica in quanto assicura una più ampia
superficie di assorbimento.  
2. Sublinguale: la collocazione sotto la lingua permette al farmaco di diffondere nella rete capillare e di
passare direttamente nel circolo sistemico. Il vantaggio è che il farmaco non passa per il fegato e non viene
inattivato dal metabolismo epatico.  
3. Rettale: il 50% del drenaggio della regione rettale non passa dal circolo portale epatico, perciò la
biotrasformazione dei farmaci che vengono metabolizzati dal fegato viene minimizzata. Insieme alla
somministrazione sublinguale ha il vantaggio che il farmaco non viene distrutto dagli enzimi intestinali o dal
basso pH dello stomaco.  
 
Vie parenterali
Si utilizza per farmaci che vengono scarsamente assorbiti dal tratto gastrointestinale e per sostanze come
l'insulina che sono instabili, ma anche nel trattamento di pazienti privi di coscienza e nel caso di farmaci che
richiedono un rapido inizio dell'azione. Questo tipo di somministrazione assicura il massimo controllo sulla
reale dose di farmaco che raggiunge l'organismo, e può essere di tre tipi diversi.  
1. Endovenosa (EV): è la più comune e si utilizza per i farmaci che non vengono assorbiti per via orale. Il
farmaco in questo caso non viene assorbito dal tratto gastrointestinale, per cui viene evitato il metabolismo
di primo passaggio attraverso il fegato, permettendo un effetto rapido e un massimo controllo sui livelli
circolanti dello stesso, anche se in alcuni casi può provocare emolisi o altre reazioni sfavorevoli, causate dal
rapido passaggio di elevate concentrazioni di farmaco dal plasma ai tessuti. Ha una biodisponibilità del
100%; se introduco 100 ne ritrovo 100.  
2. Intramuscolare (IM): in questo caso i farmaci sono speciali preparazioni deposito, come una sospensione
di farmaco in un veicolo non acquoso, quale glicole di etilene o olio di arachidi. Questi eccipienti si
sciolgono, il farmaco precipita nel sito di iniezione e poi si scioglie lentamente, assicurando una dose che si
mantiene per un periodo di tempo prolungato. La somministrazione intramuscolare si utilizza anche per un
rapido inizio dell'azione, come nel caso dell'adrenalina nell'anafilassi.  
3. Sottocutanea (SC): come per l'IM assicura un assorbimento più lento rispetto alla via EV e minimizza i
rischi associati all'iniezione intramuscolare.  
 
Maristella Maltinti Sezione Appunti
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Il documento non può essere copiato, riprodotto, trasferito su altri siti. Per scaricare appunti in PDF gratuitamente, visita https://www.tesionline.it/appuntiAltre vie di somministrazione
1. Inalatoria: viene usata per i farmaci che possono essere dispersi in aerosol o che possono essere
vaporizzati facilmente. L'inalazione permette il rapido passaggio di un farmaco attraverso l'ampia superficie
delle membrane alveolari e può provocare azioni con una rapidità quasi pari a quella dell'iniezione
endovenosa.  
2. Topica: viene usata quando si desidera ottenere un effetto locale del farmaco ed è rappresentata dalle
creme.  
3. Transdermica: con questa via si ottengono effetti sistemici attraverso l'applicazione di farmaci sulla cute,
di solito per mezzo di un bendaggio con lo scopo di una cessione prolungata dei farmaci.  
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L'assorbimento è il trasferimento di un farmaco dal suo sito di somministrazione al torrente circolatorio. La
velocità e l'efficienza dell'assorbimento dipendono dalla via di somministrazione. Ad esempio, con la
somministrazione endovenosa l'assorbimento è completo, quindi l'intera dose di farmaco somministrata
raggiunge la circolazione sistemica. Con altre vie, l'assorbimento può essere solo parziale, come nel caso
della somministrazione orale che richiede lo scioglimento del farmaco nel liquido gastrointestinale, in modo
da penetrare nelle cellule epiteliali della mucosa intestinale.  
 
Trasporto dei farmaci dal tratto gastrointestinale
1. Diffusione passiva: la forza che guida l'assorbimento passivo di un farmaco è il gradiente di
concentrazione attraverso la membrana che separa due compartimenti dell'organismo. Il farmaco si sposta da
una regione ad alta concentrazione ad una a bassa concentrazione. Questo tipo di diffusione non comporta
un trasportatore, non è saturabile e mostra una bassa specificità strutturale, in quanto la maggior parte dei
farmaci entra con questo meccanismo. I farmaci liposolubili attraversano rapidamente la maggior parte delle
membrane biologiche, mentre i farmaci idrosolubili entrano nelle cellule attraverso i canali idrofili.  
2. Diffusione attiva: coinvolge un trasportatore specifico e mostra una cinetica di saturazione proprio nello
stesso modo, in cui una reazione catalizzata da un enzima mostra una velocità massima ad alti livelli di
substrato. Il trasporto attivo è dipendente dall'energia ed è sostenuto dall'idrolisi dell'ATP che è in grado di
spostare il farmaco contro gradiente di concentrazione cioè da una regione a bassa concentrazione ad una
regione ad alta concentrazione. Alcuni farmaci, la cui struttura somiglia da vicino a quella dei metaboliti
naturali, vengono trasportati attivamente attraverso le membrane cellulari sfruttando queste proteine
trasportatrici specifiche.  
 
Effetto del pH sull'assorbimento dei farmaci
Molti farmaci sono acidi deboli o basi deboli. I farmaci acidi (HA) liberano un H+ provocando la
formazione di un anione carico negativamente (A-), ma anche le basi deboli (BH+) possono liberare un H+,
però la forma protonata di un farmaco basico di solito è carica e la perdita di un protone induce la
formazione della base non dissociata (B).  
Un farmaco tende ad attraversare la membrana se non è dissociato, perciò per un acido debole la forma non
dissociata HA può attraversare la membrana e l'anione carico negativamente (A-) non può. Per una base
debole, la forma non dissociata B attraversa la membrana e la forma dissociata (BH+) non l’attraversa.
Perciò, la concentrazione effettiva della forma permeabile di ciascun farmaco nel suo sito di assorbimento è
determinata dalle concentrazioni relative delle forme carica e non carica. A sua volta, il rapporto tra le due
forme è determinato dal pH nel sito di assorbimento e dalla forza dell'acido o della base debole.  
 
Fattori che influenzano l'assorbimento
• Flusso ematico nel sito di assorbimento; il flusso ematico dell'intestino è molto più grande dello
stomaco, perciò l'assorbimento intestinale è favorito rispetto a quello a livello dello stomaco.  
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Il documento non può essere copiato, riprodotto, trasferito su altri siti. Per scaricare appunti in PDF gratuitamente, visita https://www.tesionline.it/appunti• Superficie totale disponibile per l'assorbimento; avendo a disposizione una superficie ricca di
microvilli, l'intestino ha una superficie molto più grande di quella dello stomaco, perciò l'assorbimento di un
farmaco attraverso l'intestino è molto più efficiente.  
• Tempo di contatto con la superficie assorbente: se un farmaco procede molto rapidamente lungo il tratto
gastrointestinale, come nella diarrea grave, non viene assorbito bene. Qualunque causa ritardi il trasporto di
un farmaco dallo stomaco all'intestino, ritarda la velocità di assorbimento del farmaco.  
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Rappresenta il processo attraverso il quale un farmaco lascia il torrente circolatorio ed entra nell'intestino
(liquido extracellulare) o nelle cellule dei tessuti.  
Il passaggio dipende principalmente dal flusso ematico, dalla permeabilità capillare e dal grado di legame
del farmaco con le proteine del plasma e dei tessuti. 
 
Flusso ematico
La velocità del flusso ematico verso i capillari dei tessuti varia ampiamente a causa della ineguale
distribuzione della gittata cardiaca nei diversi organi. Il flusso ematico nel cervello, nel fegato e nel rene è
maggiore che nei muscoli scheletrici, mentre il tessuto adiposo ha una velocità del flusso ematico ancora
inferiore.  
 
Permeabilità capillare
La permeabilità capillare viene determinata dalla struttura dei capillari e dalla natura chimica del farmaco.  
1. Struttura dei capillari: varia notevolmente a seconda della porzione di membrana basale esposta in
forma di discontinuità tra le cellule endoteliali. Nel cervello la struttura capillare è continua e non ci sono
pori, nel fegato e nella milza gran parte della membrana basale è continua ed esposta per mezzo di capillari
discontinui. Le proteine plasmatiche di grossa taglia possono attraversare la membrana plasmatica, la
barriera ematoencefalica del cervello permette il passaggio di farmaci liposolubili, mentre i farmaci ionizzati
o non polari non entrano nel sistema nervoso centrale.  
2. Struttura del farmaco  
La natura chimica del farmaco influenza fortemente la sua capacità di attraversare le membrane cellulari. I
farmaci idrofobi che non hanno carica, si spostano rapidamente attraverso la maggior parte delle membrane
biologiche, si possono sciogliere nelle membrane lipidiche e perciò sono permeabili all'intera superficie
cellulare ed il principale fattore che influenza la sua distribuzione è il flusso ematico che interessa l'area. Al
contrario, i farmaci idrofili che hanno una carica positiva o negativa, non attraversano rapidamente le
membrane cellulari ma devono passare attraverso le discontinuità della membrana.  
 
Legame con le proteine plasmatiche
Il legame con le proteine plasmatiche sequestra i farmaci in una forma non diffusibile e rallenta il loro
trasferimento fuori dal compartimento plasmatico. Quando la concentrazione del farmaco libero diminuisce
in seguito all'eliminazione mediante metabolismo o mediante escrezione, il farmaco legato si dissocia dalle
proteine e per mantenere la concentrazione del farmaco libero come frazione costante totale nel plasma. Con
una iniezione rapida, le concentrazioni di un farmaco nel siero, dopo una singola iniezione al tempo zero,
portano ad una distribuzione ma non eliminazione dello stesso.  
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Nella maggior parte dei casi i farmaci vengono eliminati per biotrasformazione e/o per escrezione
nell'urina e nella bile. Il fegato è il principale sito del metabolismo dei farmaci e il sistema enzimatico
responsabile è localizzato nel reticolo endoplasmatico liscio dello stesso (frazione microsomiale). Altri
specifici farmaci, possono subire la biotrasformazione in altri tessuti come il rene, il polmone e l'epitelio del
tratto gastrointestinale.  
 
Cinetica del metabolismo dei farmaci
La cinetica del metabolismo dei farmaci può essere di due tipi: di primo e di secondo ordine.  
 
1. Cinetica di primo ordine  
La trasformazione metabolica dei farmaci è catalizzata da enzimi e la maggior parte delle reazioni obbedisce
alla cinetica di Michaelis-Menten, secondo cui la Velocità del metabolismo di un farmaco è uguale alla V
max [C] / Km+ [C]. Nella maggior parte delle situazioni cliniche la concentrazione di un farmaco, C è molto
più bassa della costante di Michaelis-Menten (Km), e l'equazione di Michaelis-Menten si riduce a Vmax [C]
/ Km ossia, la velocità del metabolismo di un farmaco è direttamente proporzionale alla concentrazione di
un farmaco libero e si osserva una cinetica di primo ordine; questo significa che una percentuale costante di
farmaco viene metabolizzata nell'unità di tempo.  
 
2. Cinetica di secondo ordine  
Nel caso di alcuni farmaci quali l'acido acetilsalicilico, l'etanolo e la fenitoina, le dosi sono molto grandi
perciò C è molto maggiore di Km e l'equazione della velocità del metabolismo di un farmaco diventa: Vmax
= Vmax perché [C] vengono tolti. L'enzima viene saturato da un'alta concentrazione di farmaco libero e la
velocità del metabolismo rimane costante nel tempo. Questo tipo di reazione viene chiamata Cinetica di
ordine zero, e viene metabolizzata una quantità costante di farmaco nell'unità di tempo.  
 
Reazioni del metabolismo dei farmaci
Il rene non può eliminare in modo efficace i farmaci liposolubili che attraversano facilmente le membrane
cellulari e vengono riassorbiti nel tubulo distale, pertanto, le sostanze liposolubili devono prima essere
metabolizzate nel fegato, utilizzando due tipi generali di reazioni chiamate Fase I e Fase II. Il fegato è il
maggior organo metabolizzatore, modifica molecolarmente le sostanze per poterle eliminare, possiede una
serie di enzimi deputati a rendere polari le sostanze che diventano quindi più facilmente eliminabili dal rene.
Questi enzimi sono presenti in tutte le cellule, ma nel fegato sono presenti in quantità maggiore e si tratta di
enzimi inducibili, più farmaco introduco, più enzima produco e più farmaco elimino.  
 
1. Reazioni di Fase I. Le reazioni di Fase I hanno lo scopo di trasformare le molecole lipofile in molecole
più polari, per mezzo dell'introduzione o dello smascheramento di un gruppo funzionale polare, come un -
OH o un -NH2. Il metabolismo di fase I può fare aumentare, far diminuire o lasciare inalterata l'attività
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